RUOLO DELL'INFIAMMAZIONE NELLA DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE (MALATTIA DI PICK) A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE E SPORADICA
Tesi di Dottorato
Data di Pubblicazione:
2015
Citazione:
RUOLO DELL'INFIAMMAZIONE NELLA DEGENERAZIONE LOBARE FRONTOTEMPORALE (MALATTIA DI PICK) A TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE E SPORADICA / R. Bonsi ; tutore: E. A. Scarpini ; co-tutore: D. Galimberti ; coordinatore: M. Clerici. Università degli Studi di Milano, 2015 Jan 20. 27. ciclo, Anno Accademico 2014. [10.13130/bonsi-rossana_phd2015-01-20].
Abstract:
Le mutazioni nei geni Progranulina (GRN) e C9orf72 sono responsabili della
maggior parte dei casi familiari di Degenerazione Lobare Frontotemporale (FTLD),
che è il tipo di demenza più frequente in età presenile ed è caratterizzata
prevalentemente da disturbi comportamentali. Gli obiettivi di questa ricerca sono
stati: 1) effettuare uno screening genetico su una popolazione di pazienti affetti da
FTLD, al fine di identificare mutazioni causali 2) valutare i livelli di espressione di
citochine e chemochine in pazienti portatori di mutazioni in GRN, c9orf72 e
confrontarli con quelli dei casi sporadici e controlli 3) analizzare i livelli proteici di
molecole infiammatorie nel liquor e sieri negli stessi gruppi di pazienti e controlli.
Venti pazienti sono risultati portatori di mutazioni nel gene GRN, in due è stata
rilevata una nuova mutazione, Cys149fs (g. 1159_1160TG), localizzata nell’esone
5 del gene GRN. La presenza dell’espansione della ripetizione G 4 C 2 , localizzata
nel primo introne del gene c9orf72, è stata analizzata in un’ampia popolazione
(772 pazienti FTLD, 22 con CBD e 33 PSP). Sono stati individuati quarantasei
pazienti portatori dell’espansione. L’analisi condotta su pazienti affetti da CBD e
PSP non ha prodotto alcun risultato positivo, così come lo screening su 222
controlli sani. Per quanto riguarda l’analisi dei livelli di espressione genica di
citochine e chemochine, sono state utilizzate le piastre della Sabioscience
selezionando 3 pazienti portatori dell’espansione in c9orf72, 6 pazienti portatori di
mutazioni in GRN (3 sintomatici e 3 asintomatici), 3 casi sporadici di FTLD e 3
controlli di pari età. I risultati ottenuti mostrano una diminuzione generalizzata dei
livelli di espressione di citochine e chemochine in pazienti portatori di mutazioni in
GRN sintomatici rispetto ai controlli; in particolare, è stata rilevata una significativa
down-regolazione dei livelli di interleuchina (IL)-4. Al contrario, prendendo in
considerazione il profilo delle citochine nei casi sporadici di FTLD rispetto ai
controlli, è emersa una tendenza opposta; in particolare, i livelli di espressione di
IL-5 e Leukemia Inhibitory Factor (LIF) sono risultati aumentati in maniera
statisticamente significativa. Nei pazienti portatori dell’espansione in c9orf72 invece
abbiamo costatato un quadro più eterogeneo; in particolare, è emersa una
significativa over-espressione dei livelli di chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL-2 o
MCP-1) e chemokine (C-X-C motif) ligand 10 (CXCL-10 o IP-10). I risultati di
espressione ottenuti mettono in evidenza una tendenza opposta dei livelli di
molecole infiammatorie tra i pazienti FTLD portatori di mutazioni in GRN o C9orf72
e casi sporadici di FTLD rispetto ai controlli, suggerendo la presenza di pathways
patogenetici differenti tra pazienti portatori di mutazioni e non portatori. Sono stati
infine valutati i livelli di citochine e chemochine nei liquor e sieri degli stessi gruppi
di pazienti e controlli attraverso l’utilizzo della tecnologia Bioplex. L’analisi dei dati
ottenuti mostra un aumento significativo dei livelli di CCL-2 e CXCL10 nel liquor di
pazienti FTLD sporadici rispetto ai controlli; la medesima osservazione è stata fatta
per i livelli liquorali di IP-10 in pazienti con FTLD portatori di mutazioni in GRN
sintomatici rispetto ai controlli. D’altra parte, i livelli liquorali di RANTES sono
risultati significativamente aumentati nel liquor di soggetti sani rispetto ai pazienti
portatori di mutazione in GRN sintomatici e non portatori. I livelli liquorali di CXCL-
10 e RANTES non sono influenzati dall’età, mentre MCP-1 correla positivamente
con l’età. Infine per quanto riguarda i portatori dell’espansione
Tipologia IRIS:
Tesi di dottorato
Keywords:
citochine; chemochine; FTLD
Elenco autori:
R. Bonsi
Link alla scheda completa:
Link al Full Text: