Progetto PSR (2025) Linea 8 - Sottomisura A - Dott.ssa Chiara VILLA - Unsolved challenges in dystroglycanopathies: the search for novel molecular predictors for αdg glycosylation diagnosis and management
ProjectLe α-distroglcanopatie sono un sottogruppo emergente di distrofie muscolari congenite causate da un’alterata glicosilazione dell’α-distroglcano (αDG), una proteina fondamentale per la contrazione muscolare e per il corretto sviluppo del sistema nervoso. L’αDG collega il citoscheletro cellulare alla matrice extracellulare grazie a una particolare struttura glicidica O-mannosilata, essenziale per il suo legame con le proteine della matrice. Difetti in questo processo determinano non solo distrofia muscolare, ma anche gravi alterazioni neurologiche.
Nonostante il ruolo cruciale dell’αDG, i meccanismi molecolari della glicosilazione O-mannosilata sono ancora in gran parte sconosciuti. Inoltre, l’alterata glicosilazione dell’αDG da sola non spiega completamente la complessità dei disturbi neurologici osservati nei pazienti, suggerendo l’esistenza di ulteriori proteine bersaglio coinvolte in questo processo. Questo progetto mira a colmare tali lacune, concentrandosi su una fase chiave della via biosintetica: l’attività di O-mannosil transferasi, il primo e indispensabile passo della glicosilazione dell’αDG. Mutazioni nei geni POMT1 e POMT2, che codificano per questa attività enzimatica, causano la sindrome di Walker- Warburg, una grave patologia dello sviluppo spesso letale nei primi anni di vita. Il progetto adotta un approccio multilivello che combina studi strutturali e biochimici di POMT1/2, l’identificazione di nuovi bersagli proteici specifici di diversi tipi cellulari e la validazione funzionale in modelli animali di α-distroglcanopatia. I risultati forniranno una base concettuale e sperimentale per comprendere meglio la glicosilazione dell’αDG e favorire lo sviluppo di future terapie molecolari.
Nonostante il ruolo cruciale dell’αDG, i meccanismi molecolari della glicosilazione O-mannosilata sono ancora in gran parte sconosciuti. Inoltre, l’alterata glicosilazione dell’αDG da sola non spiega completamente la complessità dei disturbi neurologici osservati nei pazienti, suggerendo l’esistenza di ulteriori proteine bersaglio coinvolte in questo processo. Questo progetto mira a colmare tali lacune, concentrandosi su una fase chiave della via biosintetica: l’attività di O-mannosil transferasi, il primo e indispensabile passo della glicosilazione dell’αDG. Mutazioni nei geni POMT1 e POMT2, che codificano per questa attività enzimatica, causano la sindrome di Walker- Warburg, una grave patologia dello sviluppo spesso letale nei primi anni di vita. Il progetto adotta un approccio multilivello che combina studi strutturali e biochimici di POMT1/2, l’identificazione di nuovi bersagli proteici specifici di diversi tipi cellulari e la validazione funzionale in modelli animali di α-distroglcanopatia. I risultati forniranno una base concettuale e sperimentale per comprendere meglio la glicosilazione dell’αDG e favorire lo sviluppo di future terapie molecolari.