La malattia di Parkinson (PD) è una malattia neurodegenerativa comune caratterizzata clinicamente da bradicinesia,
rigidità e tremore a riposo.
Recenti studi hanno chiarito che la disfunzione sinaptica, coinvolta in
numerosi studi su modelli animali di PD, è sia un fattore chiave nel PD che un marcatore precoce nei pazienti
presintomatici.
Sebbene la maggioranza dei casi siano sporadici, le mutazioni nel gene della chinasi 2 ricco in ripetizioni di leucina (
LRRK2) (PARK8; OMIM 609 007) sono associate ad una forma autosomica dominante ad esordio tardivo
del
Morbo di Parkinson.
Mutazioni in LRRK2 rappresentano fino al 13% dei casi familiari di PD compatibili con
ereditarietà dominante e l'1-2 % dei pazienti con PD sporadico, suggerendo quindi che questa proteina possaavere un ruolo fondamentale
nella patogenesi della malattia. La proteina
LRRK2
ha un
peso molecolare della protein è di circa
280 kDa e contiene diversi domini, tra cui un dominio chinasico. Le evidenze in letteratura
suggeriscono che
le mutazioni patologiche portino ad un aumento dell'attività chinasica di LRRK2.
Nonostante la sua predominanza nel
PD, la funzione fisiologica di LRRK2 non è nota e quindi il suo preciso ruolo nell'eziologia del PD è lontano
dall'essere essere compreso.
Sorprendentemente, i difetti di neurotrasmissione sono stati ripetutamente osservati in diversi
modelli LRRK2.
In accordo con questo, il nostro laboratorio ha recentemente dimostrato che le proprietà elettrofisiologiche
e il
traffico vescicolare alla presinasi dipende dalla presenza di LRRK2 come parte integrante
del
complesso proteico presinaptico.
Data l'alterazione presinaptica osservata nel modello di malattia LRRK2, un'attraente
ipotesi è che LRRK2 possa influenzare la struttura e la funzione sinaptiche attraverso effetti sulle proteine presinaptiche
.
Una possibilità è la proteina LRRK2 mutata alteri il traffico delle vescicole sinaptiche (SV) a causa di difetti nella
fosforilazione di proteine presinaptiche.
Il nostro obiettivo principale è quello di identificare e comprendere i meccanismi molecolari alla base dell'i
nsorgenza e della progressione della malattia di Parkinson. Per questo
ci proponiamo di verificare se le proteine presinaptiche critiche per il traffico delle vescicole sinaptiche siano
bersaglio dell'attività chinasica di LRRK2 mutato e come questo meccanismo influenzi la funzione sinaptica
.
Infine, dato che inibitori della chinasi LRRK2 sono stati recentemente caratterizzati,
proponiamo di valutare il loro effetto sulle funzioni dei neuroni in diversi modelli in vitro di PD / LRRK2. L'
inibizione farmacologica dell'attività chinasica di LRRK2 è infatti una modalità terapeutica promettente per il
trattamento della neurodegenerazione caratteristica della malattia di Parkinson, ma il suo vero potenziale e gli eventuali effetti collaterali devono essere
investigati nel dettaglio.
Per studiare LRRK2 come bersaglio terapeutico,
valuteremo innanzitutto l'effetto degli inibitori della chinasi LRRK2 in termini di capacità di ristabilire il fenotipo funzionale.
Al fine di ottenere informazioni più fisiologiche, testeremo candidati selezionati su un modello ad alta
complessità sviluppato appositamente per questo progetto: i neuroni dopaminergici derivati da
pazienti
LRRK2
.
Infatti, le cellule iPS derivate dal paziente costituiscono il migliore strumento per ottenere informazioni su
malattie polifattoiali come PD, dove il background genetico ha un profondo effetto sulla età di insorgenza e sul fenotipo clinico.
Ci aspettiamo che questo studio
fornirà un quadro di riferimento per identificare
le conseguenze biochimiche e fisiologiche di mutazioni di LRRK2, fornendo una migliore comprensione della funzione di LRRK2
e, potenzialmente,nuovi bersagli molecolari da utilizzare per la diagnosi e il trattamento della malattia.