Platelet Activation in type 2 diabetic patients with stable coronary artery disease: insight into their trombotic propensity using a genome-wide approach
ProgettoDescrizione
Obiettivi
Strategie
L’attivazione piastrinica gioca un ruolo essenziale nella patogenesi e progressione delle patologie
aterotrombotiche, tra cui la malattia coronarica, e delle complicazioni cardiovascolari nel diabete mellito di
tipo 2 (T2DM). Il progetto si propone di approfondire la comprensione del fenotipo e la propensione
protrombotica delle piastrine dei pazienti T2DM con malattia coronarica (CAD) stabile, valutandone i profili
genomici (mRNA e microRNA) e proteomici, in confronto a pazienti non diabetici con CAD stabile e pazienti
diabetici senza CAD. Lo studio cercherà, inoltre, di evidenziare le correlazioni esistenti tra indici di
attivazione cellulare, plasmatici e/o urinari di attivazione piastrinica e modificazioni del trascrittoma o del
proteoma. In particolare, testeremo l’ipotesi che un profilo genomico e/o proteomico piastrinico alterato nei
pazienti T2DM sia associato ad aumentata attivazione piastrinica trombossano-dipendente.
L’obiettivo del progetto è studiare a livello genomico fenotipo e meccanismi della maggiore propensione
protrombotica e della ridotta risposta all’aspirina (ASA) delle piastrine di pazienti con CAD stabile e T2DM,
in confronto a soggetti CAD senza T2DM o a soggetti con T2DM senza storia di CAD. In particolare, in tali
pazienti, la presente ricerca si propone di: a) chiarire se l’espressione di TF associato alle piastrine possa
contribuire all’aumentata trombogenicità; b) identificare vie molecolari associate e/o responsabili della
persistente attivazione piastrinica; c) identificare biomarcatori (mRNA, microRNA, proteine) predittivi del
fenotipo di appartenenza e/o sottoclasse di malattia; d) approfondire la comprensione dei meccanismi di
attivazione piastrinica in vivo e della residua biosintesi del trombossano, nonostante il trattamento con ASA;
e) identificare i fattori determinanti della variabilità interindividuale legata alla malattia nella risposta
farmacologica all'ASA.
Per raggiungere gli obiettivi proposti, integreremo competenze differenti dei tre Gruppi di Ricerca coinvolti
nel progetto nei campi della medicina, biochimica, biologia cellulare, genomica, proteomica e
bioinformatica. Il progetto utilizza una strategia multidisciplinare e integrata per l'identificazione e la
validazione di biomarcatori clinici e terapeutici della propensione protrombotica nel T2DM e nella malattia
coronarica. Il progetto, concettualmente, si svilupperà in quattro fasi: 1) arruolamento di pazienti e
stoccaggio dei campioni (plasmi e RNA) per le successive analisi; 2) identificazione di marcatori di
patologia mediante analisi genomica e proteomica in una prima coorte di pazienti e validazione in una
seconda coorte; 3) misurazione di parametri cellulari, plasmatici e urinari di attivazione piastrinica,
infiammazione, coagulazione e stress ossidativo; 4) integrazione dei dati raccolti utile alla creazione di
modelli di patologia e strategie d’intervento terapeutico.