Meccanismi diretti di danno neuronale in corso di lupus eritematoso sistemico e sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi primitiva (PAPS) è caratterizzata da trombosi venose e/o arteriose ricorrenti, poliabortività associate a presenza persistente di anticorpi anti-fosfolipidi. Questi autoanticorpi sono ritenuti di valore patogenetico oltre che marcatori diagnostici di malattia. Sia nella forma primaria di APS che in quella secondaria a LES sono spesso presenti varie manifestazioni cliniche a carico del sistema nervoso centrale (SNC), che non sono sempre riconducibili ad un meccanismo ischemico. Accanto a questo meccanismo di tipo trombotico, un processo infiammatorio di tipo vasculitico, soprattutto nella APS secondaria a LES, è responsabile dell'interessamento del SNC. Recentemente è stato descritto un terzo meccanismo, basato sulla capacità di autoanticorpi di (cross)reagire con cellule nervose, condizionando la loro fisiologica funzione. Nei pazienti con LES gli anticorpi anti-DNA legano un peptide condiviso dalle catene NR1 e NR2 del recettore NMDA provocando in vivo nel modello animale l'apoptosi di neuroni situati nella regione dell'ippocampo. Dato che pazienti con APS presentano anche anticorpi anti-nucleari, pur non avendo i criteri per una diagnosi di LES, e che topi Balb/c immunizzati con il peptide MAP, omologo alle strutture del recettore NMDA, sviluppano anticorpi ANA, anti-dsDNA, anti-cardiolipina e anti-istoni, si può ipotizzare che i disturbi cognitivi o comportamentali in pazienti con APS primitiva o secondaria a LES, non chiaramente associati agli eventi ischemici, possano almeno in parte essere correlati alla presenza di anticorpi che cross-reagiscono con il recettore NR2. Gli obiettivi del progetto sono: determinare la prevalenza di anticorpi anti-NR2 nel siero di pazienti con APS primitiva o secondaria e la loro relazione con: a) l'interessamento del SNC (in particolare la disfunzione cognitiva/comportamentale) b) la presenza di altri autoanticorpi antifosfolipidi o anti-nucleari c) determinare la specificità degli anticorpi anti-NR2 trovati nella APS, mediante l'analisi di una possibile cross-reattività di tali anticorpi. Metodologia: 100 sieri di pazienti affetti da APS, con e senza interessamento del SNC, saranno testati per ab anti-NR2, mediante test immunoenzimatico. Per confronto saranno testati 100 sieri di pazienti con LES, 50 con UCTD, 50 con AR, 50 con sindrome di Sjogren, 50 con sclerodermia e 100 donatori sani. Verrà inoltre determinato il completo profilo autoanticorpale di tutti i pazienti e i sieri positivi per ab anti-NR2 saranno analizzati in un test di inibizione competitiva con differenti concentrazioni dell'altro antigene candidato. Nel caso in cui si evidenzi una cross-reattività, sarà valutata la possibile omologia tra le molecole cross-reattive. Verrà valutata la presenza di disfunzioni cognitive/comportamentali mediante test di valutazione neuropsicologica ed esecuzione di RMN funzionale e correlata con la presenza e il titolo degli anticorpi anti-NR2.