IPOPITUITARISMO SECONDARIO A TERAPIA RADIOCHIRURGICA CON GAMMA-KNIFE IN PAZIENTI ACROMEGALICI: PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO

L'acromegalia, malattia sistemica caratterizzata dalla presenza di eccessivi livelli circolanti di GH e di IGF-I, in genere per lo sviluppo di un adenoma ipofisario GH-secernente, determina aumento di morbilità e mortalità (3-4 volte quello della popolazione generale) se non trattata o curata in modo incompleto (Melmed S, NEJM 2006). Terapie di I ° e II livello sono l'intervento neurochirurgico e la terapia medica con analoghi della somatostatina. Circa 1/3 dei pazienti non raggiungono tuttavia con queste terapie il pieno controllo della malattia. Basandosi sulla nota differenza di sensibilità tra tessuti sani e tumorali all'irradiazione, in questi pazienti si è utilizzato per molti anni la radioterapia esterna (RT), con discreti risultati ma dopo lunga latenza, anche 10-15 anni e gravi effetti collaterali, quali neoplasie secondarie nel 2% dei casi, ipopituitarismo nel 60-70% e, soprattutto aumento della mortalità complessiva (Ayuk J, JCEM 2004), in parte legato alla tecnica di irradiazione, ma in parte anche all'ipopituitarismo di per sé (Tomlinson JW, Lancet 2001; Lindholm J, Clin Endocrinol 2006). La radiochirurgia (RC) con gamma-knife (GK), disponibile nel nostro paese da circa 12 anni, si differenzia dalla RT convenzionale frazionata in quanto utilizza una singola alta dose di radiazione, invece che ripetute basse dosi, conformata sul bersaglio, costituito dal solo tessuto patologico, con minima esposizione del tessuto sano circostante e, quindi teoricamente minori effetti collaterali. Riguardo l'efficacia, la RC con GK è in grado di arrestare la crescita dei tumori ipofisari nel 95% dei casi, e di ridurre il volume della massa nei 2/3 dei casi. Nell'acromegalia la normalizzazione ormonale si ottiene nel 40 % dei pazienti dopo 3-5 anni e in una % superiore nei pochi studi con follow-up più lungo. Ancora poco noti sono gli effetti collaterali a lungo termine, in particolare la prevalenza di ipopituitarismo indispensabile per valutare il rapporto rischio-beneficio di questa terapia. In un precedente lavoro, avevamo osservato nuovi deficit antero-ipofisari in soli 2 su 30 pazienti (Attanasio R, JCEM, 2003), tuttavia la lunghezza del follow-up (mediana di 4 anni) era troppo breve. Scopo principale del presente studio è valutare la probabilità di insorgenza a lungo termine di nuovi deficit antero-ipofisari sia clinici (livelli ormonali basali ridotti e segni/sintomi specifici) che subclinici (evidenziabili con appropriati test dinamici) dopo terapia con GK, scopi secondari la ricerca di fattori predittivi di insorgenza di deficit (sede e dimensioni adenoma/residuo, dose radiante, n° isocentri, etc.) e la valutazione di efficacia sia sul volume dell'adenoma che sul controllo ormonale in presenza (controllo relativo) e/o assenza di terapia farmacologica (guarigione assoluta). Si intendono studiare almeno 30 pazienti trattati con GK da una stessa équipe neurochirurgica da più di 5 anni, con un follow-up mediano di almeno 8 anni