L'aterosclerosi e la cardiopatia ischemica rappresentano la più importante causa di morte e morbilità nel mondo. I processi che inducono il deposito di materiale lipidico nella parete delle arterie, con conseguente diminuzione del lume vascolare non sono ancora completamente noti anche se l'invecchiamento sembra essere uno dei fattori più importanti. E' noto che, normalmente, i meccanismi di riparazione vascolare sono intrinseci all'organismo, ma vengono ridotti ed indeboliti con la senescenza. Recentemente numerosi gruppi di ricerca hanno dimostrato l'esistenza di cellule endoteliali progenitrici (EPC) in grado di differenziarsi in cellule endoteliali mature e partecipare alla formazione di nuovi vasi. Il ruolo delle EPC sarebbe, quindi, quello di costituire un reservoir cellulare in grado di rimpiazzare un endotelio danneggiato anche nelle fasi più precoci del processo aterogenetico.
L'obiettivo di questo progetto sarà quindi quello di individuare e valutare i markers molecolari che accompagnano la riduzione e la senescenza delle EPC circolanti e che determinano la perdita della loro funzione di restitutio ad integrum. L'individuazione di questi markers potrebbe costituire un importante target per lo sviluppo di terapie più efficaci per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.
Tra i markers molecolari e cellulari delle alterazioni della parete vascolare, giocano un ruolo importante lo stress ossidativo e l'attivazione cronica di una risposta infiammatoria che coinvolge differenti tipi cellulari. Dati recenti suggeriscono che l'aumento nella produzione di citochine chemiotattiche, fattori di crescita, metalloproteasi caratterizzano la disfunzione endoteliale e sono responsabili delle risposte compensatorie di controllo del lume e del diametro vascolare. Dall'altra parte il mantenimento della nitrossido sintetasi endoteliale (eNOS) e dell'eme ossigenasi (HO-1) sembrano indispensabili per consentire all'endotelio di rispondere adeguatamente a fattori emodinamici e a fattori angiogenici quali VEGF.
Il progetto di ricerca si propone, utilizzando modelli sperimentali in vivo, quali animali che sviluppano il danno aterosclerotico, e modelli cellulari in vitro di EPC ottenute dal sangue periferico degli stessi animali:
- di indagare il ruolo di HO-1 sulla proliferazione e sopravvivenza delle EPC e di valutare l'impatto dello stesso enzima sui diversi geni associati al ciclo cellulare come le cicline E, D, le proteine chemiotattiche e i fattori di crescita;
- di valutare l'effetto dello stress ossidativo sulla funzionalità delle EPC quali responsabili della formazione e del riparo dell'endotelio vascolare;
- di caratterizzare l'effetto di nuove molecole quali la melatonina e suoi analoghi con proprietà antiossidanti ed anti-infiammatorie, sul ciclo cellulare, sull'apoptosi e sullo stress ossidativo delle EPC e sull'endotelio vascolare.