Ruolo dei polimorfismi genetici delle COMT, del trasportatore di barriera e della farmacocinetica della L-DOPA nella risposta alla Levodopa in pazienti Parkinsoniani

La malattia di Parkinson ha una incidenza di 1-2 casi su 1000 nella popolazione di tutte le età e dell¿1 % nei soggetti al di sopra dei 65 anni. La terapia standard è la levodopa (L-DOPA) in associazione con un inibitore delle decarbossilasi periferiche degli amino acidi aromatici (IAAAD) che blocca il metabolismo della L-DOPA, riducendo i suoi effetti collaterali. In questo caso la degradazione della LDOPA avviene prevalentemente attraverso la O-metilazione catalizzata dalle catecol-O-metiltransferasi (COMT) a formare 3-O-metildopa (3-OMD). La 3-OMD, anch¿essa un AAA, è in grado di competere a livello della barriera ematoencefalica con la L-DOPA riducendone l¿assorbimento cerebrale e gli effetti. Inoltre la 3-OMD ha una semivita di eliminazione assai più lunga della L-DOPA e, nei pazienti in terapia con L-DOPA, tende ad accumularsi. Le concentrazioni di 3-OMD sono estremamente variabili tra pazienti, indipendentemente dalle dosi di L-DOPA, dalla sua formulazione farmaceutica (pronta, CR, o infusione duodenale, Duodopa) e anche dalle stesse concentrazioni di l-DOPA: possono quindi contribuire alla variabilità della risposta terapeutica. L¿introduzione in terapia degli inibitori periferici delle COMT (IC) ha due scopi: da un lato ridurre la degradazione della L-DOPA prolungandone la durata e dall¿altro ridurre le concentrazioni di 3-OMD migliorando l¿assorbimento cerebrale di LDOPA. In uno studio recente abbiamo infatti mostrato che, in acuto, maggiore la riduzione di 3-OMD indotta da entacapone, maggiore il miglioramento della performance motoria anche in pazienti già in terapia cronica con L-DOPA. Sono stati identificati due alleli comuni codominanti per il gene delle COMT uno che risulta in bassa ed uno in alta attività. Nella popolazione vi sono variazioni fino a cinque volte nell¿attività COMT eritrocitaria, 25% con bassa, 25% con alta e il restante intermedia attività. A livello della BEE è stata individuato un trasportatore degli AAA (AT1) il cui gene è stato recentemente identificato. I polimorfismi di questo gene e la distribuzione dell¿attività del sistema di trasporto nella popolazione così come le sue ricadute per la terapia con L-DOPA restano da determinare. Nonostante la terapia combinata di L-DOPA con IAAAD e IC sussiste una grande variabilità nella risposta terapeutica le cui ragioni sono indubbiamente multifattoriali, farmacocinetiche e farmacodinamiche. Al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti è necessaria una terapia individualizzata: nessuno ha integrato i dati delle concentrazioni della L-DOPA, dell¿OMD, dei polimorfismi delle COMT e del trasportatore LAT1 e la risposta clinica. Scopo di questo studio è valutare in un ampio campione (2-300) di pazienti Parkinsoniani già in terapia con L-DOPA, le concentrazioni di L-DOPA e dei suoi metaboliti O-metilati ed i polimorfismi delle COMT e del trasportatore (AT1) al fine di determinare il ruolo di questi fattori nella variabilità della risposta.