Nel corso di trattamenti antineoplastici è frequente il coinvolgimento collaterale ed indesiderato del sistema nervoso periferico. Nostre osservazioni indicano che gli steroidi neuroattivi potrebbero rappresentare una possibile strategia terapeutica neuroprotettiva. Infatti queste molecole si sono dimostrate efficaci in diversi modelli sperimentali di neuropatia periferica acquisita, come ad esempio quella indotta da danno traumatico, dall¿invecchiamento e dal diabete (Leonelli et al., Neuroscience 144:1293-1304, 2007; Roglio et al., Cell. Mol. Life Sci., 64:1158-1168, 2007; Roglio et al., Brain Res. Rev. 57:460-469, 2008). Con il presente progetto di ricerca vogliamo valutare se steroidi neuroattivi come il progesterone (P) ed il suo derivato, diidroprogesterone (DHP), possano proteggere il nervo periferico in un modello di neuropatia tossica. Questa sarà indotta in ratti F344 maschi di 175/200 g mediante iniezione endovenosa di docetaxel alla dose di 10 mg/kg, disciolto in soluzione fisiologica addizionata di Tween80-EtOH (5%-5%), somministrato una volta a settimana per quattro settimane. Al gruppo di animali utilizzati come controllo sarà somministrata solo la soluzione fisiologica addizionata di Tween80-EtOH (5%-5%). Al fine di valutare l¿effetto neuroprotettivo dei progestinici, i ratti neuropatici saranno trattati con il P o il DHP in quantità pari a 1 mg, risospesi in olio di sesamo. Gli animali riceveranno 11 iniezioni sottocutanee di steroide, somministrate a giorni alterni a partire dal giorno successivo a quello della prima somministrazione di docetaxel. Un gruppo di animali trattati con l¿antitumorale riceverà solo il veicolo degli steroidi. Ventiquattro ore dopo l¿ultima iniezione di antitumorale e di steroide, metà degli animali appartenenti a ciascun gruppo sperimentale saranno sacrificati. I rimanenti animali saranno mantenuti per ulteriori quattro settimane al fine di valutare il recupero spontaneo dopo sospensione del trattamento (follow-up). Al termine di questo periodo, i ratti saranno sacrificati.
Durante tutto il periodo di sperimentazione, gli animali saranno sottoposti a giornaliero controllo clinico e della mortalità; ogni settimana sarà valutata la sensibilità nocicettiva al calore a livello delle zampe posteriori e ogni due settimane sarà misurato il peso corporeo. Al termine delle quattro settimane di trattamento e al termine delle quattro settimane di follow-up saranno, invece, valutati alcuni parametri funzionali, molecolari e morfologici come la velocità di conduzione a livello della coda, l¿attività enzimatica della pompa Na+-K+ ATPasi a livello del nervo tibiale, l¿espressione genica delle proteine della mielina periferica a livello del nervo sciatico e di neuropeptide coinvolti nella trasmissione dolorifica, come ad esempio la Sostanza P ed il CGRP, a livello della porzione lombare del midollo, e la densità delle fibre intraepidermiche a livello della cute delle zampe posteriori.