Caratterizzazione della mutazione c.1196_1202dup7bp (p.Ser402X) in pazienti italiani affetti da sindrome di Gitelman: presenza di un "common ancestor"?

La sindrome di Gitelman (GS) è la più frequente tra le tubulopatie renali associate ad ipokaliemia ed alcalosi metabolica. La prevalenza di GS è di ca 1% nella popolazione Caucasica. In generale l'esordio si verifica > 7anni di età. A differenza delle altre sindromi di Bartter e Bartter-like, presenta ipomagnesiemia, ipocalciuria, normocalcemia, ipermagnesiuria, crisi tetaniche, dolori addominali, crampi muscolari. GS viene trasmessa in modo autosomico recessivo, causata da mutazioni inattivanti del gene SLC12A3. Il gene si trova sul cromosoma 16q13 e codifica per il cotrasportatore sodio-cloruro tiazide-sensibile. Dal clonaggio del gene avvenuto nel 1996 fino ad oggi, sono state descritte più di 100 mutazioni nei pazienti affetti da GS. Nella nostra casistica di pazienti italiani con diagnosi clinica e molecolare di GS, sono state identificate 66 diverse mutazioni distribuite tra mutazioni missense e nonsense, duplicazioni, inserzioni e delezioni. Sono collocate lungo il gene senza regioni di "hot-spot". In 9 pazienti (in totale 12 alleli) è stata identificata una duplicazione di 7bp nell'esone 10, (c.1196_1202dupGTGATGC) con una frequenza maggiore (ca 15%) rispetto ad altre mutazioni considerate la causa più frequente della sindrome. La conseguenza della duplicazione sarebbe uno slittamento nella lettura del codone 401 e causerebbe uno stop nel codone successivo, p.Ser402X. Questa mutazione era stata precedentemente documentata in 2 pubblicazioni soltanto (in totale 3 alleli) dove l'origine geografica dei pazienti non era stata definita. L'osservazione dell'alta frequenza della mutazione nei pazienti GS italiani ha portato all'ipotesi della presenza di un antenato fondatore nella popolazione italiana. Usando 7 marcatori fiancheggianti l'esone 10 del locus SLC12A3, intendiamo definire l'aplotipo dei pazienti GS portatori della p.Ser402X. L'origine geografica sarà definita per ciascun paziente. I dati saranno confrontati con i risultati ottenuti da pazienti GS portatori di mutazioni diverse dalla p.Ser402X e da 100 cromosomi di controllo di soggetti sani. Le mutazioni popolazione-specifiche sono state documentate nella sindrome di GS: la mutazione missense Thr60Met sembra specifica e comune nei GS giapponesi; per la mutazione c.1180+1g>t nello splice-site dell'esone 9 nella popolazione Rom affetti da GS è stata documentata un effetto fondatore. E' plausibile che la mutazione p.Ser402X trovata nei pazienti GS italiani sia una mutazione specifica della popolazione italiana, o perlomeno di un'area geografica delimitata dell'Europa meridionale.