PI3K/Akt nel controllo di ceramide in cellule glioma: ruolo dell'integrazione tra vie di trasduzione del segnale coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare

I glioblastomi sono tumori derivati da cellule gliali o da loro precursori; clinicamente sono suddivisi in quattro gruppi secondo il grado di malignità e il glioblastoma multiforme (GBM) rappresenta la forma più aggressiva e comune nell'uomo. Alterazioni di specifiche vie di trasduzione del segnale sono comuni in molti GBM. Fra queste la via di signaling PI3K/Akt è stata identificata come via oncogenica importante nei GBM. In molti GBM i livelli di Akt sono elevati e la proteina PTEN è deleta o modificata. Akt per essere attivata deve essere reclutata da fosfatidilinositolo-3,4,5 trifosfato (PI-3,4,5P). PTEN codifica una fosfatasi che defosforila, inattivandolo, il prodotto di PI3K. Quindi, la sua ridotta attività determina un incremento dei livelli di PI-3,4,5P3 e l'attivazione di Akt. Normalmente polifosfoinositidi (PIP) e attività di Akt sono bassi in assenza di fattori di crescita; ma, nelle stesse condizioni, in cellule PTEN-mutate i livelli di PIP e l'attività di Akt sono costitutivamente elevati. Il ceramide (Cer) è stato identificato come mediatore ubiquitario della morte cellulare. L'evidenza che i livelli di Cer sono inversamente associati alla progressione maligna dei GBM e direttamente correlati alla sopravvivenza del paziente supporta l'ipotesi di un'alterata regolazione del signaling Cer-mediato in questi tumori. Inoltre è stato dimostrato che l'aumento dei livelli di Cer è funzionale all'attività di trattamenti citotossici per le cellule glioma e che Cer è in grado di promuovere morte cellulare mediante l'induzione di apoptosi e/o autofagia. Molte delle vie metaboliche coinvolte nel controllo dei livelli di Cer in risposta ad agenti citotossici sono localizzate a livello del distretto RE/Golgi. Questo suggerisce che la modulazione dei livelli di Cer in tale distretto possa essere determinante nella risposta Cer-mediata delle cellule a stimoli chemioterapici. Il progetto si propone di studiare in cellule glioma il ruolo del distretto RE/Golgi nel signaling Cer-mediato in relazione allo stato di attivazione di PI3K/Akt. A tale scopo saranno utilizzate linee cellulari da tumori gliali caratterizzate da alterazioni di PI3K/Akt. In tali cellule verranno valutati i livelli e le specie molecolari di Cer. Il contributo di variazioni sede-specifiche di Cer e/o di sue particolari specie molecolari in seguito alla modulazione della via PI3K/Akt, verrà indagato in cellule modificate per i livelli di enzimi del metabolismo e di sistemi di trasporto di Cer vescicolo- o proteina-mediati. Infine verrà valutato l'effetto di condizioni che determinano stress del RE, elemento cruciale per l'induzione dell'autofagia, sui livelli e le specie molecolari di Cer. Questo studio permetterà di stabilire una possibile interazione tra le vie PI3K/Akt- e Cer-mediate nel controllo di sopravvivenza e morte di cellule glioma contribuendo alla comprensione del ruolo di alterazioni nei meccanismi di trasduzione del segnale nella progressione tumorale di gliomi.