INIBITORI RECETTORIALI DELL'ENDOTELINA-1, AMNINAFTONE: TERAPIA COMBINATA NEL TRATTAMENTO DELL' IPERTENSIONE POLMONARE INDOTTA DA MONOCROTALINA NEL RATTO

INTRODUZIONE L'ipertensione polmonare (PAH) è una patologia dall'elevata morbilità e mortalità caratterizzata dal progressivo incremento delle resistenze nel circolo polmonare in grado di determinare scompenso cardiaco destro. Nella patogenesi di PAH l'Endotelina-1 (ET-1) è il determinante patogenetico principale. Gli antagonisti recettoriali dell'ET-1 (sia selettivi-Sitaxentan- sia non selettivi-Bosentan-) si sono dimostrati efficaci nel trattamento della PAH primitiva e secondaria. Il trattamento con tali farmaci non risulta efficace in tutti i pazienti. Pertanto si può ipotizzare che l'utilizzo di strategie terapeutiche combinate che inibiscano l'attività dell'ET-1 tramite blocco recettoriale e che ne riducano la produzione, possa essere efficace nel trattamento della PAH. Recentemente abbiamo dimostrato che l'Aminaftone riduce la produzione di ET-1 mediante l'inibizione della trascrizione genica del PPET-1 in cellule endoteliali umane. Questo studio è atto a verificare la superiore efficacia della terapia combinata di Aminaftone + inibitore recettoriale ET-1 rispetto alla monoterapia in un modello sperimentale di PHA indotta da monocrotalina nel ratto. MATERIALI E METODI Verranno utilizzati ratti maschi, trattati con iniezione sottocutanea di monocrotalina (MCT) alla dose di 60 mg/kg in un volume di 3 ml/kg di soluzione fisiologica. Ai ratti trattati con MCT verranno somministrati frammisti agli alimenti: a) Bosentan 300 mg/kg/die b) Sitaxentan 20 mg Kg/die c) Bosentan 300 mg/kg/die + Aminaftone (30 mg/kg/die) d) Sitaxentan 20 mg Kg/die + Aminaftone (30 mg/kg/die). Dopo 4 settimane di trattamento verranno misurati: -Pressione Polmonare come descritto da Stinger previa esecuzione di ecocardiogramma per escludere eventuali patologie del cuore sinistro. -ET-1 e peptide natriuretico cerebrale (BNP) sul siero. -rapporto fra peso degli organi (cuore, fegato, polmoni, reni) e peso corporeo; -il grado di ipertrofia cardiaca destra. I dati ottenuti nei 5 gruppi (MCT, e gruppi trattati) verranno paragonati tramite analisi della varianza (ANOVA), l'analisi post-hoc verrà condotta con il test di Bonferroni o di Tukey a seconda che venga rispettato o meno l'assunto di uguaglianza delle varianze. L'ipotesi nulla verrà rigettata per p<0.05. BIBLIOGRAFIA Clozel, et al.Bosentan, Sildenafil, and Their Combination in the Monocrotalin Model of Pulmonary Hypertension in Rats. Exp Biol Med (Maywood). 2006;231:967 Galie N, et al.The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004;61:227 Horn EM, et al.Sitaxsentan, a selective endothelin-A receptor antagonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1483 Scorza R, et al.Aminaftone a Derived from 4-Amynobenzoic Acid, Down Regulates Endothelin-1 Production in ECV304 cells. Drugs in R&D; In Press Stinger RB, et al.Catheterization of the pulmonary artery in the closet-chest rat. J Appl Physiol 1981:51;1947