UTILIZZAZIONE IN MEDICINA COMPLEMENTARE DEGLI ACIDI GRASSI A LUNGA CATENA NEL TUMORE DEL SENO; VALUTAZIONE DEGLI ASPETTI STRUTTURALI E FUNZIONALI DELLE MEMBRANE E DELLA LORO COMPONENTE LIPIDICA
ProjectGli acidi grassi a lunga catena omega-3 (LCPUFA omega-3) svolgono funzioni strutturali e metaboliche, essendo da una parte costituenti delle membrane cellulari (la cui fluidità e funzionalità dipendono dal loro grado di insaturazione), dall¿altra mediatori o precursori di composti ad elevata attività biologica.
Dati recenti hanno dimostrato un loro effetto favorevole in alcune patologie tumorali, sul tono dell¿umore, sull¿iperattività e sulla depressione geriatrica.
L¿incorporazione di omega-3 nei fosfolipidi di membrana ne modifica notevolmente le proprietà chimico-fisiche, promuovendo la segregazione dei lipidi ed inducendo la formazione di particolari domini di membrana (rafts e caveole) in cui i principali lipidi presenti sono: colesterolo, sfingomielina, fosfolipidi e glicolipidi.
Studi in vitro indicano che la somministrazione alle cellule in coltura di LCPUFA di diversa costituzione induce il rimodellamento dei rafts, con conseguente modificazione nella trasduzione del segnale intra- ed inter-cellulare.
L¿incorposrazione di DHA e EPA nei fosfolipidi comporta una diminuzione di sfingomielina e di colesterolo nei rafts e di caveolina-1 nelle caveole, con conseguente formazione di nuovi microdomini e modificazione della localizzazione delle proteine coinvolte nella trasmissione dei segnali cellulari. Ad esempio, esistono dati sperimentali che ascrivono agli LCPUFA omega-3 la capacità di sopprimere l¿attivazione delle cellule-T attraverso lo spostamento delle proteine-recettore dai rafts lipidici.
Precedenti lavori svolti nel nostro laboratorio, in pazienti con tumore alla mammella ed al colon, hanno evidenziato che la concentrazione nei lipidi plasmatici di LCPUFA omega-3 è diminuita significativamente. Il legame tra LCPUFA, rafts e caveole del tumore mammario è rappresentato dall¿attività antiapoptotica, ceramide-mediata, della sfingomielinasi neutra (N-SMY-ase), enzima legato alla membrana che ¿risiede¿ prevalentemente nei raft. Wu et al (Int. J. Cancer, 2005, 117: 340-348) hanno dimostrato di recente che i LCPUFA omega-3 nel topo nudo rallentano la crescita del tumore mediante attivazione della N-SMY-ase con conseguente aumento della concentrazione di ceramide.
Poiché la prognosi e il trattamento dei tumori mammari è fortemente correlato con i livelli di espressione dei recettori per gli estrogeni (ER) e dei recettori ErbB abbiamo scelto due linee cellulari tumorali MDA-MB-231 (ER-, EGFR high) e MCF-7 (ER+; EGFR low) al fine di valutare gli effetti del trattamento con omega-3 sui seguenti parametri:
1. composizione quali-quantitativa delle componenti lipidiche delle membrane isolate e nei raft
2. valutazione della crescita cellulare, e dell¿apoptosi
3. valutazione del contenuto di ceramide e dell¿attività N-SMY-asica.
- Terry P.D., Terry J.B., Rohan T.E. J. Nutr., 2004, 134 3412S-3420S, review.
- Germano M., Meleleo D., Montorfano G., Adorni L., Negroni M., Berra B., Rizzo A.M. Nutrit. Neuorosci., 2007.
Dati recenti hanno dimostrato un loro effetto favorevole in alcune patologie tumorali, sul tono dell¿umore, sull¿iperattività e sulla depressione geriatrica.
L¿incorporazione di omega-3 nei fosfolipidi di membrana ne modifica notevolmente le proprietà chimico-fisiche, promuovendo la segregazione dei lipidi ed inducendo la formazione di particolari domini di membrana (rafts e caveole) in cui i principali lipidi presenti sono: colesterolo, sfingomielina, fosfolipidi e glicolipidi.
Studi in vitro indicano che la somministrazione alle cellule in coltura di LCPUFA di diversa costituzione induce il rimodellamento dei rafts, con conseguente modificazione nella trasduzione del segnale intra- ed inter-cellulare.
L¿incorposrazione di DHA e EPA nei fosfolipidi comporta una diminuzione di sfingomielina e di colesterolo nei rafts e di caveolina-1 nelle caveole, con conseguente formazione di nuovi microdomini e modificazione della localizzazione delle proteine coinvolte nella trasmissione dei segnali cellulari. Ad esempio, esistono dati sperimentali che ascrivono agli LCPUFA omega-3 la capacità di sopprimere l¿attivazione delle cellule-T attraverso lo spostamento delle proteine-recettore dai rafts lipidici.
Precedenti lavori svolti nel nostro laboratorio, in pazienti con tumore alla mammella ed al colon, hanno evidenziato che la concentrazione nei lipidi plasmatici di LCPUFA omega-3 è diminuita significativamente. Il legame tra LCPUFA, rafts e caveole del tumore mammario è rappresentato dall¿attività antiapoptotica, ceramide-mediata, della sfingomielinasi neutra (N-SMY-ase), enzima legato alla membrana che ¿risiede¿ prevalentemente nei raft. Wu et al (Int. J. Cancer, 2005, 117: 340-348) hanno dimostrato di recente che i LCPUFA omega-3 nel topo nudo rallentano la crescita del tumore mediante attivazione della N-SMY-ase con conseguente aumento della concentrazione di ceramide.
Poiché la prognosi e il trattamento dei tumori mammari è fortemente correlato con i livelli di espressione dei recettori per gli estrogeni (ER) e dei recettori ErbB abbiamo scelto due linee cellulari tumorali MDA-MB-231 (ER-, EGFR high) e MCF-7 (ER+; EGFR low) al fine di valutare gli effetti del trattamento con omega-3 sui seguenti parametri:
1. composizione quali-quantitativa delle componenti lipidiche delle membrane isolate e nei raft
2. valutazione della crescita cellulare, e dell¿apoptosi
3. valutazione del contenuto di ceramide e dell¿attività N-SMY-asica.
- Terry P.D., Terry J.B., Rohan T.E. J. Nutr., 2004, 134 3412S-3420S, review.
- Germano M., Meleleo D., Montorfano G., Adorni L., Negroni M., Berra B., Rizzo A.M. Nutrit. Neuorosci., 2007.