Anemia malarica da Plasmodium falciparum: modificazioni metaboliche e signaling in globuli rossi esposti ai prodotti metabolici del parassita

La patogenesi dell¿anemia, una delle complicanze letali nei bambini affetti da malaria da Plasmodium falciparum (P.f.), non è stata ancora chiarita. Studi effettuati nel nostro laboratorio hanno dimostrato che globuli rossi (GR) umani cocoltivati con P.f., ma non infettati, subiscono modificazioni nelle proprietà e composizione della membrana, con aumento dei livelli di ossidazione e della densità cellulare che coincidono con un¿accelerazione dei processi di senescenza (Omodeo Salè et al.,Blood 2003). Ematina ed emozoina (pigmento malarico), prodotti metabolici del parassita presenti in elevate concentrazioni nel plasma dei pazienti malarici potrebbero contribuire a queste alterazioni. Sono infatti potenti agenti ossidanti (Omodeo Salè et al. Febs Letters 1998, Biochem Pharmacol.2001) in grado di indurre la destabilizzazione e la lisi dei GR e di ridurne la deformabilità attraverso l¿ossidazione delle proteine di membrana e/o del citoscheletro (Dondorp A. et al, Redox Report 2003, Omodeo Salè et al.Eur.J.Haematol. 2005,Dondorp A., Omodeo Salè et al in revisione). Ematina altera anche il metabolismo energetico del GR modificando lo stato di associazione alla proteina integrale Banda 3, e di conseguenza l¿attività, dell¿enzima glicolitico gliceraldeide 3 fosfato deidrogenasi(Omodeo Salè et al., Febs Letters 2005). In altri modelli sperimentali è stato dimostrato che lo stress ossidativo induce nel GR l¿apertura di canali cationici permeabili al calcio, con aumento del calcio intracellulare (Lang K.S, Cell death and differentiation, 2003). Questo da una parte, attivando le scramblasi di membrana, è responsabile di una maggiore esposizione di fosfatidilserina (PS) nel foglietto esterno, dall¿altra, attivando i canali del potassio sensibili al calcio (Gardos channel) determina efflusso di potassio con conseguente shock iperosmotico. La conseguente attivazione di una sfingomielinasi (Smasi) di membrana sensibile allo shock osmotico determina produzione di ceramide, una molecola che attivando la scramblasi contribuisce alla esposizione di PS. La maggiore esposizione di PS, riconosciuta da specifici recettori macrofagici, è responsabile della accelerata rimozione dei GR modificati mediante fagocitosi. Sulla base di questi dati l¿obiettivo di questo progetto sarà quello di investigare se, con quale meccanismo (danno meccanico?, stress ossidativo?) e in quale misura, l¿ esposizione di GR ai prodotti metabolici del parassita ematina ed emozoina può contribuire ai meccanismi (influsso di calcio, attivazione delle scramblasi e della Smasi) responsabili della morte programmata (eriptosi) e alla precoce rimozione degli eritrociti modificati dal circolo. Nel caso di ematina le alterazioni di membrana potrebbero contribuire all¿anemia non solo dei pazienti affetti da malaria ma anche da anemia falciforme o carenza di G6PDH, patologie in cui ematina è presente in alte concentrazioni sia nel plasma che nell¿ambiente intracellulare.