Valore prognostico dell¿instabilità dei microsatelliti (MSI) nell`adenocarcinoma pancreatico resecabile

I microsatelliti sono brevi sequenze ripetitive in diversi loci del genoma umano. Inserzioni o delezioni in queste ripetizioni si accompagnano a mutazioni dei mismatch repair genes (hMLH1 e hMSH2) con conseguenti difetti delle proteine di riparazione. Il difetto di questi geni e la conseguente instabilità dei microsatelliti caratterizzano un distinto meccanismo di carcinogenesi nel carcinoma colorettale (in particolare nella forma ereditaria HNPCC) caratterizzata da una prognosi più favorevole. Mentre tale relazione è stata ben caratterizzata nel carcinoma colorettale, ci sono pochi dati riguardanti la relazione tra MSI e lo sviluppo di una distinta forma di adenocarcinoma pancreatico. Gli studi esistenti sembrerebbero suggerire la forma di adenocarcinoma pancreatico con MSI come una sottoforma con istologia, patogenesi ed oncogenesi peculiari (fenotipo midollare, scarsa differenziazione, invasione espansiva e crescita sinciziale). Inoltre, mentre ca. l¿85-95% degli adenocarcinomi pancreatici, con stabilità di microsatelliti (MSS), dimostra un¿instabilità genetica in forma di mutazioni di K-ras, la forma con MSI risulta non mutata, con successiva mancata espressione di mismatch repair proteins hMLH1 e hMSH2. Tale dato sembra quindi orientare per la presenza di un¿oncogenesi peculiare e richiede ulteriori approfondimenti. Inoltre, due studi descrivono una sopravivenza e una prognosi più favorevoli per i casi con MSI. (B.Nakata et al., ¿Prognostic Value of Microsatellite Instability in Resectable Pancreatic Cancer¿, Clinical Cancer Research, 2536-2540, 2002). Metodi e obiettivi: Su 160 campioni di adenocarcinoma pancreatico resecati all¿Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (Milano) ed alla Universitaetsmedizin Charité, Berlino verrà estratto estratto e purificato ed amplificato il DNA con realtime-PCR per valutare la presenza di mutazioni di K-RAS e BRAF. Per analizzare l¿instabilità dei microsatelliti, verrà amplificato e sequenziato il locus BAT26. L¿espressione delle mismatch repair proteins hMLH1 e hMSH2 verrà valutata con immunoistochimica. Il nostro obiettivo è dunque di confrontare i razionali mutazionali di K-RAS e BRAF nei casi con e senza MSI e di evidenziare una possibile via oncogenetica alternativa in questa forma. Tali dati verranno poi correlati con i dati clinici e l¿outcome oncologico dei pazienti resecati allo scopo di identificare eventuali differenze in termini di prognosi immediate e a distanza.