LA COMPETIZIONE PER IL FERRO FRA DIVERSI ORGANI NELL'UOMO, EFFETTO DELL¿IPOSSIA E DELL¿ERITROPOIESI

PRESUPPOSTI Il metabolismo del ferro (Fe) è strettamente connesso con l¿omeostasi dell¿ossigeno (O2): infatti, il Fe funge da cofattore per proteine che legano l¿O2, come l¿emoglobina (Hb) e la mioglobina (Mb). A sua volta, l¿ipossia stimola l¿eritropoiesi e la sintesi di Hb, con possibilità di un¿inadeguata disponibilità del metallo e di un graduale calo dei depositi. Inoltre, l¿ipossia, mediante il fattore trascrizionale HIF-1, controlla parecchi geni del metabolismo del Fe [recettore della trasferrina (TfR), ceruloplasmina, ferroportina]. Il muscolo scheletrico, che contiene il 10-15% del Fe corporeo all¿interno della Mb, è di grande interesse per il metabolismo sistemico del Fe. L¿esposizione prolungata all¿ipossia potrebbe aumentare la sintesi di Mb allo scopo di preservare l¿omeostasi dell¿O2 nel muscolo. Ciò presuppone un maggior ingresso del Fe nelle cellule muscolari e quindi che il Fe sia sufficiente per l¿aumentata sintesi di Mb nel muscolo e, contemporaneamente, per la forte domanda dovuta allo stimolo eritropoietico. Dati preliminari da noi ottenuti recentemente indicano che la quantità di Fe ed il contenuto di Mb diminuiscono nel muscolo scheletrico di individui esposti per 7-9 giorni ad ipossia da alta quota. Sembra pertanto che in queste condizioni le elevate richieste di Fe dovute all¿aumento dell¿eritropoiesi stimolino la mobilizzazione del Fe dalla Mb, con conseguente alterazione dell¿omeostasi muscolare dell¿O2. OBIETTIVO Scopo di questo progetto è l¿ulteriore caratterizzazione dei meccanismi molecolari e dei segnali cellulari e sistemici che regolano nell¿uomo il traffico di Fe fra muscolo scheletrico (comparto di deposito) e comparto eritropoietico (utilizzo) in condizioni di ipossia ipobarica prolungata. A tale scopo, analizzeremo l¿espressione di diverse proteine del metabolismo del Fe. Ci si propone inoltre di separare il ruolo dello stimolo ipossico da quello dell¿aumento dell¿eritropoiesi analizzando soggetti trattati con dosi di Eritropoietina (EPO) sufficienti a stimolare l¿eritropoiesi in condizioni di normossia. I risultati attesi forniranno nuovi dati sulla competizione per il Fe fra il "compartimento centrale¿ e quello ¿periferico". DESCRIZIONE Analizzeremo biopsie muscolari (vastus lateralis) e siero di soggetti volontari (arruolati da colleghi di Copenhagen con i quali lo studio viene svolto in collaborazione e che analizzeranno parametri eritropoietici e gas ematici) esaminati a livello del mare e dopo 8 giorni trascorsi alla quota di 4,559 m. (Monte Rosa, 50% di riduzione di PO2) oppure prima e dopo trattamento con EPO per 5 settimane. TfR solubile, ferritina, sideremia, trasferrina, ceruloplasmina ed EPO saranno determinati nel siero con metodi standard. Nelle biopsie muscolari sarà analizzata l¿espressione del TfR, delle subunità H e L della ferritina, della Mb; l¿attività delle Iron Regulatory Proteins ed i livelli dei mRNA di HIF-1, TfR e ferroportina.