VALUTAZIONE DEGLI EFFETTI DI ACE-INIBITORI E DI ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL¿ANGIOTENSINA II SULLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE IN RATTI TRATTATI CRONICAMENTE CON DIMETILARGININA ASIMMETRICA (ADMA)

La dimetilarginina asimmetrica (ADMA) è il più importante inibitore endogeno dell¿enzima ossido nitrico sintetasi (NOS). Alti livelli di ADMA, quali quelli riscontrati in pazienti affetti da ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipertensione arteriosa e diabete mellito sono in grado di ridurre la biodisponibilità di monossido di azoto, di provocare una disfunzione dell¿endotelio vascolare e di favorire la progressione della malattia aterosclerotica. Da qui l¿importanza di interventi farmacologici volti a ridurre le concentrazioni plasmatiche di ADMA. Recentemente, abbiamo sviluppato un modello sperimentale di ipertensione arteriosa indotta mediante somministrazione cronica di ADMA (per 4 settimane) nel ratto. Utilizzando questo modello sperimentale e un metodo di analisi sviluppato nei nostri laboratori intendiamo ora valutare la capacità di due importanti classi di farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina, gli ACE-inibitori e gli antagonisti recettoriali dell¿angiotensina II, di ridurre le concentrazioni plasmatiche di ADMA, di modificare i valori pressori e di migliorare la funzione endoteliale. I gruppi sperimentali saranno rappresentati da: 1) Ratti maschi adulti Sprague-Dawley, trattati per 6 settimane con ADMA (10 mg/kg/die, s.c.); 2) ratti maschi adulti Sprague-Dawley, trattati per 6 settimane con ADMA (10 mg/kg/die, s.c.) + enalapril (ACE-inibitore) (5 mg/kg/die, o.s.) nelle ultime 3 settimane della sperimentazione; 3) ratti maschi adulti Sprague-Dawley, trattati per 6 settimane con ADMA (10 mg/kg/die, s.c.) + losartan (AT1-antagonista) (10 mg/kg/die, o.s.) nelle ultime 3 settimane della sperimentazione. Al termine dell¿esperimento saranno valutati: a) i valori di pressione arteriosa; b) le concentrazioni plasmatiche di ADMA, nitriti/nitrati, cGMP (indice di produzione di NO) e 8-iso-PGF2alfa (indice di stress ossidativo). Inoltre, sarà studiata la risposta vasodilatante di anelli di aorta toracica a concentrazioni crescenti di acetilcolina. I risultati di questo studio potranno contribuire a identificare nuovi farmaci capaci di ridurre il rischio cardiovascolare in soggetti con elevate concentrazioni plasmatiche di ADMA.