Evidenze sperimentali hanno dimostrato che il background genetico può influenzare il potenziale metastatico del cancro colo-rettale (CRC). Il CRC con instabilità dei microsatelliti (MSI) e difetti del sistema del riparo del DNA (MMR) ha un potenziale metastatico inferiore rispetto al CRC con instabilità cromosomica (MSS). Le basi molecolari di questo differente potenziale metastatico sono tutt¿ora largamente oscure. Inoltre, in aggiunta al modello che implica un accumulo di danno genico per la progressione tumorale, è stato postulato che le cellule tumorali possono acquisire capacità invasive e migratorie mediante l¿attivazione della pathway epithelial to mesenchimal transition (EMT). In accordo al modello EMT, la perdita di caratteristiche epiteliali è associata all¿espressione di proteine della linea mesenchimale, in particolare di TWIST1, un gene espresso durante lo sviluppo embrionale. TWIST1, un regolatore della morfogenesi umana, è espresso in una frazione di tumori umani di origine epiteliale, e potrebbe giocare un ruolo nella metastatizzazione, come evidenziato da un elegante modello murino di EMT in cancro della mammella. Sulla base di questi dati, il nostro scopo è di valutare in prima istanza se i cancri colo-rettali MSI ed MSS esprimono TWIST1, e se la sua eventuale espressione correla con malattia metastatica. Alcuni nostri dati preliminari confermano che TWIST1 è espresso solo nei tumori MSS, e la sua espressione aumenta con l¿invasione locale del tumore(pT). Questi dati sembrano confermare che TWIST1 possa giocare un ruolo nella progressione dei tumori MSS, mentre i tumori MSI non sembrano attivare EMT o perlomeno non attraverso TWIST1. Questi dati ci spingono verso una migliore caratterizzazione dell¿espressione di TWIST1 come componente di EMT e quale marker di metastatizzazione nei cancri MSS.
Di grande interesse , inoltre, è identificare se le cellule di CRC che esprimono TWIST1 e che mostrano caratteristiche mesenchimali, possono mostrare anche caratterische di cellule staminali. Lavori indipendenti hanno identificato cellule tumorali del colon che hanno una capità di dare inizio al tumore in topi immunodeficienti, e di crescere come microsfere tumorali indifferenziate. Queste cellule sono CD133 positive, e sono considerate come colon cancer stem-cell. Alla luce di questi dati abbiamo ipotizzato che una frazione di queste cellule indifferenziate CD133+ possano avere caratteristiche di EMT. Allo scopo di testare questa ipotesi, vogliamo valutare se i tumori MSI ed MSS differiscono in termini di pattern fenotipico riguardo a cellule CD133+. L'individuazione di un overlap fra EMT e cellule CD133+ potrebbe avere implicazioni prognostiche, ed eventualmente l¿identificazione di un marker molecolare di progressione di malattia. Inoltre, l¿individuazione di cellule CD133+ con proprietà invasive potrebbe aprire nuovi scenari per terapie mirate che riconoscano ed eliminino solo le cellule con capacità metastatizzante.