Studio del ruolo di recettori candidati per beta2 glicoproteina I nell¿attivazione endoteliale e nell¿induzione di un fenotipo pro-infiammatorio in presenza di anticorpi anti-fosfolipidi mediante analisi dell¿espressione genica

La sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS) è una patologia autoimmune caratterizzata da trombosi e aborti ricorrenti in presenza di autoanticorpi anti-fosfolipidi (aPL). Gli aPL costituiscono una famiglia eterogenea di anticorpi e si legano a diversi target proteici, tra cui il principale è la beta2 glicoproteina I (B2GPI) plasmatica. E¿ stato ampiamente dimostrato, utilizzando modelli animali, che gli aPL sono patogenetici in vivo. Comunque i meccanismi con cui gli aPL mediano la patologia sono noti solo in parte e l¿apparente polispecificità degli anticorpi, la molteplicità degli organi target e la variabilità del quadro clinico ne limitano la conoscenza. E¿ stato dimostrato che gli aPL attivano l¿endotelio in vitro ed in modelli murini e questo correla con l¿incremento della formazione di trombi in vivo. Il nostro gruppo ha rilevato livelli plasmatici elevati di cellule endoteliali (EC) circolanti e fattore di vonWillebrandt e ridotta vasodilatazione dell¿arteria brachiale quali parametri indiretti di perturbazione endoteliale in vivo in pazienti con aPL. Studi recenti di espressione genica in EC umane incubate in vitro con IgG aPL/aB2GPI isolate da pazienti con APS hanno evidenziato l¿induzione di alcuni geni per chemochine. Il coinvolgimento di chemochine infiammatorie nell¿APS è supportato anche da dati recenti che mostrano un¿azione protettiva verso l¿infiammazione e l¿aborto indotto da aPL/aB2GPI da parte del recettore chemochinico decoy D6. La perturbazione endoteliale da parte di aPL è uno dei principali meccanismi patogenetici dell¿APS. Gli aPL legano la B2GPI sulle EC mediando così disfunzioni cellulari potenzialmente importanti nell¿insorgenza delle diverse manifestazioni cliniche. La natura dei recettori di B2GPI è nota solo in parte. E¿ stato dimostrato che Annessina A2, recettore dell¿attivatore del plasminogeno tissutale e del plasminogeno, toll-like receptor 4 (TLR-4), recettore specifico di LPS, e il recettore di tipo 2 per apolipoproteina E (apoER2¿) possono legare B2GPI e attivare la trasduzione del segnale nelle EC. Lo scopo della ricerca è valutare il profilo di espressione genica conseguente all¿interazione di EC e aPL mediante microarray, per analizzare in particolare l¿espressione di geni dell¿infiammazione e i meccanismi di signaling recettore-mediati. A tal fine verranno condotti studi di espressione genica in EC umane isolate da vena di cordone ombelicale ed incubate con aPL/aB2GPI, in presenza o in assenza di antagonisti e anticorpi bloccanti i recettori candidati di B2GPI (Annessina A2, TLR-4 e apoER2¿). I risultati di questo studio consentiranno di stabilire il ruolo di questi recettori putativi nell¿espressione di geni pro-infiammatori e nell¿attivazione endoteliale aPL-mediate. La potenziale modulazione dell¿attivazione aPL-indotta di EC potrebbe offrire nuove modalità di trattamento dell¿APS.