3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani (DBE) ad elevata affinita' e selettivita' verso i recettori mu-oppioidi.

Durante le nostre ricerche nel campo degli agonisti oppioidi morfino simili abbiamo individuato nelle serie dei 3,8-diazabiciclo [3.2.1]ottani (DBO) e dei 3,9-diazabiciclo [3.3.1]nonani (DBN) alcuni termini altamente selettivi verso i recettori mu dotati di attività analgesica fino a 30 volte superiore a quella della morfina. Studi di SAR hanno evidenziato che l'affinità verso i recettori oppiodi mu è favorita dalla presenza di un gruppo arilalchenilico e di un gruppo propionile, rispettivamente sugli atomi di azoto N-3 e N-8. Sulla base di questi risultati abbiamo sintetizzato una nuova classe di 3,6-diazabiciclo[3.1.1]eptani (DBE), nei quali il ponte endoetilenico dei DBO è sostituito da un ponte endometilenico. Nel corso del 2005 abbiamo messo a punto la sintesi del DBE ottimizzando le rese di reazione di alcuni passaggi ed eliminando alcuni processi di purificazione in colonna cromatografica particolarmente difficili e laboriosi. Sono state sintetizzate due serie di composti appartenenti rispettivamente alla serie 3-propionil e 6- propionil. Attraverso prove di binding sui recettori oppioidi mu, delta e kappa effettuate presso l¿ Università di Ferrara, abbiamo dimostrato che la serie 6-arilpropenil-3-propionil DBE è molto meno attiva e selettiva della serie isomera 3-arilpropenil-6-propionil DBE.(1) La nostra ricerca per quest¿anno si focalizzerà su questa seconda serie di derivati alcuni dei quali si sono dimostrati molto interessanti. Verranno sintetizzati nuovi composti apportando modifiche sia sulla catena aril alchelinica e che sull¿ anello aromatico inserendo uno o più sostituenti in varie posizioni. I termini che risulteranno più interessanti verranno sintetizzati in quantità adeguata per poter iniziare una valutazione farmacologica in vivo presso il CNR di Cagliari. (1)Loriga G, Manca I, Chelucci G, Villa S, Gessi S, Toma L, Cignarella G, Pinna G.A. Scientia Pharmaceutica 2005, 73(2) 205.