PROGETTAZIONE, SINTESI E STUDIO DELLE RELAZIONI FRA PROPRIETA¿ MOLECOLARI ED ATTIVITA¿ BIOLOGICA DI LIGANDI RECETTORIALI CHIRALI
ProjectLe ricerche sono rivolte alla progettazione, alla sintesi, allo studio computazionale ed alla valutazione dell¿attività biologica di composti, chirali e non, in grado di interagire con biomacromolecole (recettori o enzimi). La caratterizzazione dei sottotipi recettoriali, per sistemi come quello alfa-adrenergico e nicotinico neuronale, è stata oggetto di intense ricerche e, in particolare, la progettazione e lo studio di agonisti ed antagonisti sottotipo-selettivi hanno dato un sostanziale contributo al chiarimento delle loro implicazioni fisiologiche e patologiche.
Nostre precedenti ricerche hanno condotto a derivati dell¿alfa-1 antagonista WB4101 rivelatisi, sia nelle prove di binding che nei saggi funzionali su organi isoalti, altamente selettivi alcuni per il sottotipo alfa-1A-AR ed altri per quello alfa-1D-AR. Pertanto, sulla base di questi interessanti risultati intendiamo ottimizzare tali strutture sintetizzando nuovi composti, che ci consentano di approfondire ulteriormente le interazioni che si instaurano a livello di sottotipo recettoriali alfa1-adrenergico e di ottenere, possibilmente, potenti alfa-1 antagonisti sottotipo specifici.
Contemporaneamente intendiamo proseguire le ricerche in collaborazione con il gruppo del Prof. Clementi (Univ. Milano), dopo l¿individuazione (Brit.J.Pharmacol., 124, 1197, 1998) di derivati ammonioetilossistilbenici, antagonisti selettivi per i recettori nicotinici neuronali dell¿alfa-bungarotossina, costoìituiti da subunità alfa-7, e di 2-Pirrolidinilmetossiimine, ligandi selettivi per i recettori nicotinici neuronali alfa4beta2. Verranno, in particolare, sintetizzate molecole caratterizzate dalla presenza di sistemi HBA/pigreco alternativi rispetto agli eterocicli aromatici presenti nei legandi nicotinici già noti, allo scopo di individuare nuovi nicotinoidi possibilmente potenti e sottotipo selettivi.
Nostre precedenti ricerche hanno condotto a derivati dell¿alfa-1 antagonista WB4101 rivelatisi, sia nelle prove di binding che nei saggi funzionali su organi isoalti, altamente selettivi alcuni per il sottotipo alfa-1A-AR ed altri per quello alfa-1D-AR. Pertanto, sulla base di questi interessanti risultati intendiamo ottimizzare tali strutture sintetizzando nuovi composti, che ci consentano di approfondire ulteriormente le interazioni che si instaurano a livello di sottotipo recettoriali alfa1-adrenergico e di ottenere, possibilmente, potenti alfa-1 antagonisti sottotipo specifici.
Contemporaneamente intendiamo proseguire le ricerche in collaborazione con il gruppo del Prof. Clementi (Univ. Milano), dopo l¿individuazione (Brit.J.Pharmacol., 124, 1197, 1998) di derivati ammonioetilossistilbenici, antagonisti selettivi per i recettori nicotinici neuronali dell¿alfa-bungarotossina, costoìituiti da subunità alfa-7, e di 2-Pirrolidinilmetossiimine, ligandi selettivi per i recettori nicotinici neuronali alfa4beta2. Verranno, in particolare, sintetizzate molecole caratterizzate dalla presenza di sistemi HBA/pigreco alternativi rispetto agli eterocicli aromatici presenti nei legandi nicotinici già noti, allo scopo di individuare nuovi nicotinoidi possibilmente potenti e sottotipo selettivi.