Caratterizzazione delle basi molecolari e studio in vitro dei meccanismi patogenetici delle malattie del motoneurone
Project Le malattie del motoneurone costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie neurodegenerative caratterizzate da una progressiva perdita selettiva dei motoneuroni, ad elevato impatto sulla qualità di vita dei pazienti e spesso ad esito fatale.
Finora sono stati mappati otto loci di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) familiare ed identificate sette geni. Tra i geni identificati vi sono SOD1 (SLA1), alsina (SLA2), senatassina (SLA4) e la VAPB (SLA8), tuttavia la maggior parte dei casi familiari rimane non diagnosticata. Inoltre l¿eziologia e la patogenesi della forma piu¿ comune sporadica di SLA restano sconosciute:essa viene considerata una malattia multifattoriale in cui geni modificatori ed agenti ambientali interagiscono modificando il fenotipo: recentemente geni coinvolti nei processi angiogenetici quali il VEGF e l¿angiogenina sono stati identificati come geni predisponenti.
Scopo principale del progetto è di aumentare le conoscenze relative alle basi molecolari delle patologie motoneuronali attraverso la ricerca di nuove mutazioni in geni noti e l¿identificazione di nuovi loci genetici causativi o associati alla SLA. Gli studi molecolari saranno condotti su coorti di pazienti familiari e sporadici con malattie del motoneurone con esordio in età giovanile e adulta già selezionate. La determinazione degli effetti funzionali dei geni target mutati sarà ottenuta mediante generazione di proteine ricombinanti e site-directed mutagenesis, studio dell'espressione in vitro di proteine target wild-type e mutate e caratterizzazione del ruolo funzionale delle proteine target mediante overespressione o down-regolazione mediante RNA interference o oligonucleotidi antisenso in sistemi in-vitro di malattia del motoneurone. L¿identificazione di nuovi meccanismi eziopatogenetici alla base della degenerazione motoneuronale potrà contribuire alla determinazione di nuovi possibili target terapeutici molecolari nelle malattie del motoneurone.