Contributo della sofferenza gliale alla degenerazione dei motoneuroni nella sclerosi laterale amiotrofica

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è una patologia neurodegenerativa cronica caratterizzata dalla degenerazione selettiva dei motoneuroni superiori e inferiori. Si manifesta sporadicamente per il 90-95% e per il restante 5-10% viene ereditata con carattere mendeliano autosomico dominante. Circa un quinto di tutti i casi familiari si può correlare a mutazioni nel gene che codifica per l'enzima antiossidante superossido dismutasi rame/zinco dipendente o SOD1. Studi su animali transgenici e su colture cellulari suggeriscono che le SOD1 mutate (SOD1mt) sono citotossiche per l'acquisizione di una funzione deleteria di natura sconosciuta che causa morte cellulare di tipo apoptotico. I meccanismi molecolari che sottendono alla neurodegenerazione sono tuttavia poco chiari. Recenti osservazioni suggeriscono che i motoneuroni potrebbero non essere l'unico bersaglio delle SOD1mt e che le cellule gliali potrebbero prendere parte al processo che porta alla perdita neuronale. Studi preliminari condotti nel nostro laboratorio dimostrano che l'espressione di SOD1mt correlate alla SLA rende gli astrociti più vulnerabili a stress di tipo ossidativo. Un numero significativo di cellule gliali esprimenti le SOD1mt muore infatti per apoptosi quando trattato con H2O2 in vitro. Questo effetto è mediato da un'alterazione del sistema glutammatergico dato che una miscela di antagonisti dei recettori glutammatergici ionotropici e metabotropici, CNQX e MCPG, blocca completamente l'apoptosi indotta da H2O2. In accordo con questi dati, il glutammato stesso induce morte apoptotica negli astrociti che esprimono SOD1mt via recettore metabotropico 5 (mGluR5), ma non in quelli che esprimono l'enzima nella sua forma nativa. Questi risultati insieme alla osservazione che il malfunzionamento degli astrociti può indurre morte apoptotica nei neuroni circostanti, pongono le basi per il presente progetto volto ad indagare specificamente il ruolo della glia nella progressione della patologia motoneuronale.