IDENTIFICAZIONE DI BIOMARCATORI DI SUCETTIBILITA¿ ALL¿ANGIOEDEMA CORRELATO AD INIBITORI DELL'ENZIMA DI CONVERSIONE DELL'ANGIOTENSINA

Tra 0,1 e 1% dei soggetti trattati con inibitori dell¿enzima di conversione dell¿angiotensina (ACE-I) sviluppa angioedemi ricorrenti che possono essere letali se localizzati al laringe. Si ritiene che la patogenesi sia legata ad una aumentata biodisponibilità di bradichinina, peptide vasoattivo fisiologicamente catabolizzato dall¿ACE. Dal momento che milioni di persone ogni anno vengono trattate con ACE-I il problema è epidemiologicamente rilevante. Il progetto è volto ad identificare potenziali biomarcatori dell¿angioedema indotto da ACE-I. Oggetto dello studio saranno 50 dei 106 soggetti da noi seguiti per angioedema da ACE-I e 50 controlli paragonabili per età, sesso e patologie. In queste due popolazioni verranno valutati parametri biochimici e effettuati studi di farmacogenetica, genomica, proteomica e metabonomica. Saranno misurati livelli plasmatici di proteine coinvolte nella generazione ed inattivazione della bradichinina (C1-inibitore funzionale e antigene, C3, C4, C1q, autoanticorpi anti-C1-inibitore e anti-C1q, attività inibente la callicreina, precallicreina, fattore XII, chininogeno ad alto peso molecolare, Alfa-2-macroglobulina). Per la farmacogenetica verranno ricercati polimorfismi nei geni implicati nella via di chinine, complemento, coagulazione, fase di contatto, infiammazione, vasopermeablità: Gli studi di genomica saranno effettuati con tecnologia dei ¿micro-array¿ sull¿RNA estratto da cellule del sangue periferico per evidenziare differenze di espressione genica. Per proteomica e metabonomica si analizzeranno siero ed urine dei soggetti per monitorare, mediante elettroforesi bidimensionale, cromatografia liquida, gas cromatografia e spettrometria di massa, differenze nella espressione genica e nella generazione di metaboliti. Per evidenziare differenze tra le popolazioni in esame saranno utilizzati approcci diversi a seconda della categoria del biomarcatore. Da questo studio ci attendiamo 1) di poter identificare preventivamente soggetti a rischio di angioedema da ACE inibitore; 2) di conoscere i meccanismi coinvolti così da poter sviluppare approcci terapeutici che sfruttino i vantaggi di aumentare la biodisponibilità di bradichinina senza incorrere in un aumentato rischio di angioedema.