Topi geneticamente modificati che non esprimono ossido nitrico sintetasi endoteliale: un modello di sindrome metabolica

L¿ossido nitrico (NO) è un messaggero gassoso, che deriva dalla trasformazione dell¿arginina in citrullina ad opera di enzimi chiamati ossido nitrico sintetasi (NOS). L¿NO media vasodilatazione ed esercita una pletora di effetti fisiopatologici in molti sistemi cellulari. Il nostro gruppo di ricerca ha recentemente dimostrato che farmaci donatori di NO stimolano i processi mitocondriogenetici in diverse cellule di mammiferi (Nisoli et al., Science 299: 864-869, 2003). L¿effetto dell¿NO è mediato dal GMP ciclico (cGMP) e dall¿induzione del PGC-1alfa, un coattivatore del recettore nucleare PPARgamma, coinvolto nei processi differenziativi degli adipociti. Il trattamento con NO induce un aumento del consumo di ossigeno e della produzione di ATP in diversi stipiti cellulari (Nisoli et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 101: 16507-16512, 2004). Analizzando un ceppo di topi in cui l¿espressione del gene per la NOS di tipo endoteliale (eNOS) è bloccata geneticamente (topi eNOS-/-), abbiamo anche dimostrato che l¿NO endogeno è coinvolto nei processi mitocondriogenetici. I topi eNOS-/-, che presentano obesità, ipertensione e resistenza all¿insulina, possono essere considerati un modello di ¿sindrome metabolica¿. Nel corso del presente progetto valuteremo il peso ed i parametri metabolici ed eseguiremo una dettagliata caratterizzazione dei processi mitocondriogenetici dei topi eNOS-/-. In particolare, verrà valutato il consumo di ossigeno e, quale parametro per lo studio del dispendio energetico, si misurerà la ¿feed efficiency¿ (acquisto di peso in rapporto all¿assunzione di cibo). Verrà inoltre esaminata la resistenza all¿esercizio fisico dei topi eNOS-/- in paragone ai topi di controllo. L¿obiettivo è quello di verificare se il coinvolgimento dell'NO nella modulazione dei processi mitocondriogenetici rappresenti un meccanismo patogenetico alla base della sindrome metabolica e possa costituire il target di un intervento farmacologico innovativo.