Ruolo clinico ed immunologico di un approccio di intensificazione terapeutica e di immunoterapia adiuvante in pazienti con buona risposta virologica ma mancato recupero immunologico alla terapia antiretrovirale ad alta efficacia (HAART)

Fino al 30% dei pazienti HIV+ presentano risposte discordanti alla HAART. Tra questi, gli immunologic-non-responders (INRs, bassi CD4+, carica virale soppressa) sono potenzialmente a maggior rischio clinico. In un recente studio abbiamo descritto che, rispetto ai full-responders (conta CD4+ elevata, viremia soppressa), gli INRs presentano livelli di attivazione, proliferazione, apoptosi T-linfocitaria significativamente più elevati ed un incremento di HIV-DNA nei CD4+. Due sono gli scenari terapeutici ipotizzabili per gli INRs: (i)intensificazione della HAART, (ii)immunoterapia. Gli inibitori della fusione (FI), bloccando l¿entrata del virus nella cellula ospite, ed interleuchina-2 (IL-2), principale fattore di crescita dei linfociti-T, rappresentano candidati ideali, rispettivamente per il primo ed il secondo approccio. Il nostro obiettivo è valutare comparativamente il ruolo clinico-immunologico dell¿associazione di IL-2 e della intensificazione della HAART con un FI in pazienti INRs. Presso la Sezione di Malattie Infettive verranno randomizzati 60 INRs: 1.FI+HAART; 2.IL-2+HAART; 3.IL-2+FI+HAART; 4.HAART in corso. Il FI verrà somministrato per via sottocutanea, ai dosaggi convenzionali per 3 mesi; IL-2 sc (3 MUIx2 per 5 giorni consecutivi, 3 cicli). All¿arruolamento e ad 1, 3, 6, 12 mesi verrà eseguita valutazione clinica ed immunologica:(i)analisi immunofenotipica: CD4+,CD8+ naive e memory (CD45RA, CD62L, CCR7); attivati (CD38) e proliferanti (Ki67);espressione cellulare del recettore specifico per IL-7;(ii)IL-7 e IL-15 plasmatica (ELISA);(iii)real-time PCR per IL-7RmRNA;(iv)trasduzione del segnale di IL-7 (Western blotting);(v)Analisi citofluorimetrica di apoptosi CD4+ e CD8+;(vi)funzionalità timica (PCR-ELISA per ¿T-cell receptor excision circles¿);(vii)dosaggio di citochine intracellulari (IL-2, IL-12, IL-10), perforine e granzime dopo stimolazione con antigeni HIV-specifici (p-24 ed Env);(viii) dosaggio di HIV-DNA intracellulare in CD4+ memory e naive