Presupposti. La malaria rappresenta un grave problema di salute pubblica nel mondo, anche per l'aumento della farmaco-resistenza del Plasmodium falciparum. In mancanza di un vaccino, la ricerca di nuove molecole con attività antimalarica è essenziale. Le proteasi del plasmodio, dette plasmepsine (PLMs), e il processo di detossificazione dell¿eme, sono considerati dei bersagli molto promettenti. Nei laboratori dove si svolgerà la ricerca oggetto di questa proposta è stato messo a punto il saggio enzimatico per la valutazione delle PLM II e IV, ottenute per via ricombinante. Inoltre è stato intrapreso uno screening su molecole di sintesi con la caratteristica di ¿double-drugs. In particolare la struttura della statina (inibitore della plasmepsina) è legata a quella della primachina (noto antimalarico) attraverso diversi linkers. Attraverso la modificazione strutturale di farmaci ben noti, come la clorochina e la chinacrina, sono stati generati originali ¿leads¿ dotata di elevata attività contro ceppi di P.f. resistenti alla clorochina.
Descrizione. Saranno sintetizzate nuovi composti sostituendo la primachina con altri farmaci antimalarici noti (es. atovaquone). Le molecole sintetizzate saranno saggiate contro le PLM II e IV. Il saggio enzimatico prevede la preparazione delle proteina per via ricombinante. Verrà proseguita la preparazione di analoghi della isochina, rimpiazzando in queste molecole il gruppo dietilamminometilico con gruppi biciclici basici o sostituendo il nucleo fenolico presente nei derivati isochinici con un nucleo pirrolico 2-5 disostituito. Inoltre saranno studiate estratti di piante già impiegate per la terapia della malaria (Punica granatum e Nyctanthes arbortristis) per isolarne ed identificarne i composti attivi.
Obbiettivi. Identificazione di composti altamente attivi su Plasmodium falciparum, da avviare ad un ulteriore sviluppo (studi in vivo su modelli animali).