Identificazione e caratterizzazione di geni che connettono biogenesi dei ribosomi e proliferazione cellulare in lievito e uomo

La biogenesi dei ribosomi è un processo essenziale per la crescita cellulare. L'equilibrio tra biosintesi dei ribosomi e ciclo cellulare viene mantenuto nella cellula per mezzo di checkpoints, ed è sistematicamente infranto nelle cellule cancerose. Alcune proteine coinvolte nel meccanismo di sintesi proteica sonoalterate in cellule cancerose e la perdita di regolazione della traduzione è un marchio della trasformazione maligna, direttamente controllata da oncogeni come Myc e soppressori tumorali, tra cui p53 e Rb. Inoltre mutazioni di fattori per ilprocessamento ribosomale, come DKC1, causano aumento di incidenza di tumori nell'uomo. Recentemente è stato anche evidenziato come l'aploinsufficienza di geni ribosomali aumenti l'insorgenza di tumori in zebrafish. Considerando che almeno 500 geni umani agiscono nel meccanismo ribosomale, la comprensione del meccanismo molecolare di connessione tra la biosintesi dei ribosomi e la progressione del ciclo cellulare può rivelare nuovi target terapeutici. Noi abbiamo identificato e studiato il gene codificante la proteina nucleolare Sda, coinvolta sia nella biogenesi dei ribosomi chenella proliferazione cellulare. Nel lievito, abbiamo dimostrato che SDA1 è necessario per la maturazione della subunità 60S del ribosoma e che l'inattivazione di Sda1 arresta la progressione del ciclo cellulare in G1. Abbiamo anche recentemente dimostrato l'interazione genetica di SDA1 con i geni per due poly(A)polimerasi, coinvolte nel controllo della degradazione e della stabilità di diversi RNA. Il gene umano hSDA codifica una proteina localizzata per lo più nel nucleolo ed espressa in cellule ad alta proliferazione quali quelle tumorali. Inoltre, nostri dati preliminari indicano che il silenziamento parziale di hSDA riduce la capacità di sopravvivenza e la proliferazione cellulare. La nostra ipotesi è che SDA sia parte di un complesso che regola la progressione del ciclo cellulare mediante il controllo della biogenesi dei ribosomi. Ci proponiamo quindi: 1) di identificare nel lievito, organismo modello, interazioni genetiche nel pathway di Sda1 e tra questo pathway ed altri pathway; 2) di studiare le stesse interazioni in cellule umane; 3) di definire se i principali soppressori tumorali e oncogeni siano influenzati dalla deregolazione di hSDA.