Caratterizzazione molecolare e cellulare e delle leucemie mielomonocitiche croniche (LMMC). Premesse per lo studio di nuove strategie terapeutiche

La leucemia mielomonocictica cronica (LMMC) è una patologia eterogenea classificata fra i disordini mielodisplastici (SMD) e mieloproliferativi (SMP). Si possono distinguere sulla base della conta leucocitaria del sangue periferico una variante displastica (LMMC-MD WBC <12 x10e9/L) e una variante proliferativa della malattia (LMMC-MP, >12 x 10e9 WBC/L). A differenza della leucemia mieloide cronica (LMC), in cui la presenza del gene di fusione BCR-ABL è stato riconosciuta quale condizione causale della malattia, nella LMMC non sono state identificate alterazioni cromosomiche o molecolari specifiche, e le conoscenze sulla sua patogenesi sono molto limitate. Tuttavia, mutazioni puntiformi nei codoni 12, 13 e 61 degli oncogeni N- e K- RAS, sono presenti nel 30-35% dei pazienti affetti da questo tipo di leucemia. In particolare, la presenza di tali mutazioni è associata a caratteristiche di aumentata proliferazione cellulare e a monocitosi assoluta periferica. Recentemente inoltre è stata riportata la presenza della mutazione V617F della proteina Jak-2 in una frazione pari al 15-20% dei pazienti con LMMC-MP. Sia RAS che Jak-2 sono coinvolti nel pathway di trasduzione del segnale proliferativo veicolato da GM-CSF, che infatti a livello intracellulare sembra essere espresso in maniera significativamente maggiore nella LMMC-MP rispetto alla variante displastica. Scopi del presente progetto sono: 1) verificare l¿incidenza delle mutazioni nei codoni 12, 13 e 61 degli oncogeni K- ed N-RAS, e in Jak-2 in pazienti con LMMC e sindromi mielodisplastiche, correlando la presenza di tali mutazioni alle caratteristiche cliniche ed ematologiche alla diagnosi, al decorso clinico e alla prognosi; 2) approfondire le differenze molecolari e cellulari tra LMMC-MD e ¿MP, che possono contribuire a chiarificare la patogenesi della malattia ed ad identificare possibili targets per applicazioni terapeutiche; 3) identificare eventuali altre alterazioni molecolari che possono contribuire alla patogenesi di questo tipo di leucemia cronica (ad es. mutazioni del recettore per GM-CSF); 4) testare in vitro l¿effetto di nuovi farmaci che agiscano sui meccanismi molecolari studiati.