La regolazione post-trascrizionale dell¿espressione genica in un modello cellulare di neurodegenerazione

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia che colpisce in modo selettivo i motoneuroni corticali e spinali, la cui degenerazione progressiva porta ad un¿atrofia muscolare invalidante fino alla morte del paziente per blocco respiratorio La regolazione dell¿espressione genica a livello post-trascrizionale è mediata dall¿attività di proteine (RNA-binding protein, RBP) in grado di riconoscere e legare gli mRNA in modo specifico e di influenzarne il destino. In particolare la famiglia delle RBP ELAV-like di mammifero esercita un controllo sull¿espressione di molti geni neuronali importanti per la plasticità sinaptica e per il trasporto assonale, stabilizzando tali trascritti e aumentando la loro traduzione. Recentemente è stato dimostrato che l¿attività delle proteine ELAV-like può essere modulata e indotta dalle protein-chinasi C (PKC, isozima ¿) dopo stimolazione con gli esteri del forbolo. Il riluzolo è attualmente l¿unico farmaco utilizzato per la cura della SLA in grado di rallentarne il decorso. Il suo meccanismo d¿azione consiste in un effetto neuroprotettivo mediato dal recettore del glutammato con una inibizione del suo rilascio e, quindi, con una diminuzione della morte neuronale per eccitotossicità. Tuttavia studi recenti hanno evidenziato che il riluzolo ha anche un¿azione diretta e inibitoria sulle PKC responsabili, se iper-attivate, di grave danno ossidativo nei neuroni. I pazienti SLA mostrano livelli alterati e aumentati di protein chinasi e fosfatasi nel midollo spinale, in linea con la presenza di una situazione di danno e degenerazione motoneuronale più o meno grave. Scopo del presente progetto è definire l¿importanza dei meccanismi di controllo post-trascrizionale dell¿espressione genica mediati dalle RBP ELAV-like nella SLA. L¿attività di tali proteine verrà studiata in un modello motoneuronale (NSC-34) in cui le PKC siano attivate dagli esteri del forbolo e, in seguito a trattamento con riluzolo, verrà valutata la loro capacità di legame nei confronti di specifici trascritti neuronali.