Ketamina come strumento per analizzare la natura dell'azione antidepressiva rapida. Implicazioni per la terapia della depressione resistente al trattamento

Le disfunzioni del sistema del glutammato (Glu) sono considerate cruciali nelle malattie neuropsichiatriche. Studi di neuroimaging hanno mostrato variazioni volumetriche in aree in cui i neuroni Glu predominano. Parallelamente, in studi su modelli murini di stress sono stati trovati rimodellamento dendritico e riduzione delle sinapsi nelle stesse aree, suggerendo che tali cambiamenti siano importanti nella patologia. L¿alterazione di rilascio/trasmissione di Glu indotto da stress e glucocorticoidi (GC) sembra essere fondamentale per le modifiche strutturali/funzionali osservate. Abbiamo precedentemente analizzato gli effetti sinaptici di stress e GC in aree corticali: lo stress acuto induce un aumento rapido di rilascio di Glu, attraverso un aumento dei livelli di GC, stimolazione di recettori sinaptici per GC e un rapido (non-genomico) spostamento delle vescicole Glu verso la popolazione a pronto rilascio (RRP), un evento necessario per l¿aumento di rilascio di Glu. Abbiamo inoltre dimostrato che gli antidepressivi (AD) in cronico prevengono l¿aumento di rilascio di Glu indotto dallo stress. E¿ stato dimostrato che un intervento farmacologico diretto sul Glu puo¿ esercitare una rapida azione AD. L¿infusione singola di una dose subanestetica di ketamina (KET), antagonista non-competitivo del recettore NMDA (NMDA-R), induce un effetto AD rapido (1-2 ore) e sostenuto (fino a 1 sett.) in pazienti resistenti. Il farmaco ha proprietà AD in roditori naive e in modelli di stress, dove bilancia il rimodellamento dendritico e la perdita di sinapsi. Diversi meccanismi sono stati proposti per spiegare l'effetto di KET, compresa l'attivazione di mTOR, la traduzione rapida di BDNF, l¿aumento della trasmissione AMPA-R-/NMDA-R-mediata. E¿ stato proposto che l'effetto di KET sia dovuto ad un `burst¿ di Glu, che attiva i recettori del Glu e le vie di trasduzione del segnale a valle, inducendo sinaptogenesi. Tuttavia, mentre l'aumento di Glu extracellulare indotto da KET in PFC è transitorio, gli effetti sul rilascio e sulla trasmissione glutammatergica nelle ore e nei giorni seguenti non sono stati misurati. Inoltre, stress e GC liberano rapidamente Glu in PFC, mentre gli AD tradizionali riducono l¿aumento di Glu indotto da stress. Percio¿, è difficile capire come l'effetto di KET possa essere correlato ad un aumento di rilascio di Glu. Pertanto gli obiettivi del progetto sono: 1. Valutare l'effetto di KET su rilascio di Glu nelle ore e giorni successivi alla somministrazione. 2. Confrontare l'effetto di KET con quello della somministrazione acuta/cronica di un AD di riferimento (desipramina, DMI). 3. Utilizzare un paradigma di stress cronico (CMS), per confrontare gli effetti di KET e DMI su vie cellulari/molecolari, in ratti CMS e controllo. 4. Valutare i cambiamenti indotti da KET, e da un AD di riferimento, sul traffico dendritico dei recettori ionotropi di Glu e di BDNF. 5. Valutare l'effetto di KET (e di un AD) sul traffico di vescicole in vivo.