Contact sites between the plasma membrane, endoplasmic reticulum and mitochondria: connecting EGFR signalling to cell metabolism
Progetto Il recettore per l’EGF (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) regola diversi processi cellulari primari, quali il differenziamento, la migrazione e la proliferazione. Il gene dell’ EGFR
è frequentemente amplificato o mutato nei tumori umani, incluso il tumore al polmone, al colon e al cervello. Oltre alle mutazioni/amplificazioni dell’EGFR, altri meccanismi possono contribuire al mancato spegnimento del segnale indotto dall’EGF e alla trasformazione neoplastica. Uno di tali meccanismi è rappresentato dall’endocitosi, che controlla il destino del recettore se riciclarlo in membrana o degradarlo nei lisosomi con impatto sull’intensità e la durata del segnale.
Nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato che l’EGFR viene internalizzato attraverso due vie, clatrina dipendente (CME, clathrin mediated endocytosis ) e indipendente (NCE, non clathrin endocytosis), regolate dalla concentrazione di EGF. CME è attiva a dosi non saturanti di EGF e ha il ruolo di prolungare la trasduzione del segnale dai compartimenti intracellulari. Al contrario, NCE si attiva solo ad alte dosi di EGF e porta alla degradazione dell’EGFR ed allo spegnimento del segnale. Mentre la via CME è caratterizzata a livello molecolare, la via NCE è stata studiata solo più recentemente. I nostri studi hanno dimostrato che questa via richiede l’interazione fisica e funzionale tra la membrana plasmatica e il reticolo endoplasmico. noltre, i nostri sudi precedenti (finanziati dal nostro precedente Worldwide Cancer Research Grant) hanno mostrato come questa via sia regolata non solo dal reticolo endoplasmatico, ma anche dai mitocondri che si
trovano in prossimità delle strutture che internalizzano l’EGFR mediante NCE.
Questi ‘siti di contatto’ tra membrana plasmatica, reticolo endoplasmatico e mitocondri
si formano in seguito a stimolazione con alte dosi di EGF e servono per facilitare il rilascio nel citoplasma della vescicola contenente l’EGFR attivato, che viene poi portato alla degradazione.
Questo meccanismo svolge dunque un ruolo fondamentale nel proteggere la cellula da un eccesso di segnale proliferativo, e la sua alterazione potrebbe portare alla trasformazione neoplastica.
L’ipotesi alla base del progetto è che ci sia una regolazione reciproca tra la via NCE e il metabolismo
mitocondriale. Scopo del progetto è dunque studiare i meccanismi che regolano l’endocitosi e la trasduzione del segnale dell’EGFR, e capire se alcune delle risposte cellulari mediate dall’EGF siano da imputare alla comunicazione tra EGFR, NCE e mitocondri. La comprensione di tali processi è
di fondamentale importanza per trovare nuovi meccanismi che possano contribuire ad un’eccessiva attivazione dell’EGFR nei tumori.