ERAP1/2 sono enzimi del reticolo endoplasmatico in grado di tagliare peptidi precursori adattandoli alla tasca delle molecole HLA di classe I. Varianti alleliche degli ERAP contribuiscono, quindi, a modulare il repertorio antigenico presentato ai linfociti T CD8 e la conseguente risposta immunitaria, anche nei confronti dei virus. ERAP1/2 possono anche essere secreti da macrofagi nell’ambiente extracellulare ove: 1) tagliano diversi recettori di citochine (ILR) infiammatorie; 2) regolano il sistema Renina Angiotensina (RAS) agendo sull’angiotensina II, substrato di ACE2.
SARS-CoV-2 infetta le cellule che esprimono ACE2 e, nei soggetti che sperimentano un grave peggioramento clinico si assiste ad un netto incremento delle risposte di fase acuta sostenuta da una tempesta citochinica.
Pertanto, gli ERAP possono interferire modulando l'infezione da SARS-CoV-2 a due diversi livelli: immunologico (presentazione dell'antigene, eliminazione di ILR) e non immunologico (RAS).
Obiettivi:
L'obiettivo generale del presente progetto di ricerca è studiare l'interazione molecolare tra le varianti di ERAP, l’attivazione del sistema immunitario e le alterazioni del sistema RAS nell'infezione da SARS-CoV-2.
Perseguirò il mio scopo attraverso tre obiettivi specifici:
-Genotipizzazione di pazienti con infezione da SARS-CoV-2 al fine di trovare possibili correlazioni tra varianti geniche di ERAP e gravità dell'infezione COVID-19.
-Verificare se dopo l’infezione da SARS-CoV-2 gli ERAP vengono secreti nell'ambiente extracellulare e valutare se interferiscono con il sistema RAS e il rilascio di ILR
-Verificare se la somministrazione extracellulare di ERAP può influenzare la replicazione virale e se questa attività antivirale è mediata dall’attivazione del sistema immunitario e/o dalla modulazione del sistema RAS.