Osteocalcin in bone metabolism and aging: molecular mechanisms and biomarkers of the bone‐energy crosstalk (OstMARK)

Osteocalcina è una piccola proteina di origine ossea che svolge diversi ruoli, sia nell’osso (mineralizzazione, rimodellamento) sia, come ormone, a livello di organi e tessuti coinvolti nel metabolismo. Dato il suo ruolo di ponte tra scheletro e tessuti extrascheletrici, si suppone che rivesta un ruolo nei meccanismi molecolari alla base delle disfunzioni metaboliche geriatriche e nella sindrome della fragilità dell’anziano e, in particolare, nell’associazione tra fragilità ossea (osteoporosi), ridotte forza e massa muscolare (sarcopenia) e disfunzioni metaboliche (sindrome metabolica, diabete tipo 2). Ad oggi, non sono noti i meccanismi molecolari attraverso i quali osteocalcina integra le funzioni biologiche sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Il presente progetto, integrando competenze di chimica biorganica, biofisica, proteomica, tecniche avanzate di NMR, biologia cellulare e molecolare e aspetti clinici e terapeutici, vuole colmare questo vuoto di conoscenza. Obiettivo principale del progetto è la delucidazione dei meccanismi molecolari attraverso cui l’osteocalcina attiva risposte biologiche a livello pancreatico, muscolare e adiposo e, pertanto, di definirne il ruolo come biomarcatore nelle condizioni dismetaboliche della sindrome da fragilità dell’anziano. In particolare il progetto si pone come obiettivi:: 1) caratterizzazione strutturale di osteocalcina umana e delle forme modificate ad essa correlate 2) caratterizzazione funzionale, in vitro, del ruolo fisiologico espletato da osteocalcina e delle forme modificate ad essa correlate; 3) modificazioni del ruolo funzionale di osteocalcina in funzione delle condizioni dismetaboliche associate alla sindrome da fragilità ed al trattamento farmacologico anti-osteoporotico 4) quantificazione dell’osteocalcina e delle forme modificate ad essa correlate nei liquidi biologici per utilizzo come potenziale biomarker nella sindrome da fragilità dell’anziano. Il progetto è basato sull’inter- e multi-disciplinarietà e si fonda su strategie di biologia cellulare e molecolare, integrate con approcci di biofisica, proteomica, Risonanza Magnetica Nucleare, chimica dei sistemi biologici. Il progetto verrà sviluppato sulla base della seguente pianificazione e strategie generali: 1) Modificazione chimica dell’osteocalcina 2) Caratterizzazione strutturale dell’osteocalcina e delle forme modificate ad essa correlate, mediante diverse tecniche 3) Analisi proteomica per l’identificazione delle proteine che interagiscono con l’osteocalcina e con le sue forme, responsabili della mediazione del segnale biologico. 4) Caratterizzazione funzionale dell’osteocalcina e delle sue forme mediante tecniche di biologia molecolare 5) Studio del ruolo e dei livelli circolanti di osteocalcina in ambito clinico correlato all’invecchiamento ed in associazione al trattamento farmacologico 6) Organizzazione di diverse attività volte alla divulgazione dei risultati Lo studio proposto presuppone l’ottenimento dei seguenti risultati: 1) Definizione della struttura di osteocalcina umana e delle forme modificate ad essa correlate 2) Definizione dei meccanismi molecolari sia in condizioni fisiologiche che in condizioni patologiche associate ai processi d’invecchiamento ed in particolare al quella componente della sindrome da fragilità che vede associati la fragilità ossea (osteoporosi), la ridotta forza e massa muscolare (sarcopenia) e le disfunzioni del metabolismo energetico (sindrome metabolica) 3) Definizione del ruolo di osteocalcina come biomarcatore ematico per la diagnosi di questa entità patologica patologie ed, eventualmente, come potenziale target terapeutico che consenta di attuare azioni preventive o mitiganti le manifestazioni cliniche 4) Aumento della consapevolezza della popolazione, dei pazienti e del personale medico-infermieristico sulla sindrome da fragilità nei suoi vari aspetti (osteoporosi, sarcopenia, sindrome metab