La fragilità, definita come uno stato di maggiore vulnerabilità agli stress che porta ad una limitata capacità di soddisfare esigenze omeostatiche, è una condizione comune tra gli anziani. Allo stesso modo, il declino cognitivo è una condizione rilevante nelle persone anziane e spesso accompagna la fragilità. Recentemente, è stato suggerito che fragilità e deterioramento cognitivo condividano aspetti comuni e che perciò sarebbe opportuno analizzare queste due componenti come un unico fenotipo complesso. Negli ultimi anni, diversi studi epidemiologici hanno dimostrato una forte relazione tra fragilità e deterioramento cognitivo, mostrando che la presenza di scarsa performance fisica è predittiva di un futuro declino cognitivo. Per la prima volta questo progetto di ricerca cercherà di identificare possibili meccanismi connessi al deterioramento cognitivo nei pazienti che soffrono di fragilità.
Obiettivi Scopo principale di questo progetto è di trovare possibili biomarcatori e meccanismi molecolari coinvolti nel deterioramento cognitivo associato a condizione di fragilità fisica, da utilizzare in prevenzione e terapia. Principale oggetto di studio saranno i microRNA (miRNA), brevi sequenze di RNA che tramite meccanismi epigenetici sono in grado di regolare l'espressione genica. Ad oggi, infatti, non sono disponibili studi riguardanti il ruolo dei miRNA nella fisiopatologia della fragilità. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato il ruolo di modulazione (e il potenziale valore diagnostico e terapeutico) dei miRNA in processi come sarcopenia, infiammazione, invecchiamento cardiovascolare, deterioramento cognitivo e invecchiamento cerebrale. È inoltre interessante notare che, come per altre funzioni biologiche, l’ivecchiamentoè associato a un’alterazione del profilo di espressione dei miRNA.
Strategia 1. Sequenziamento completo di tutti i miRNA nel sangue di pazienti fragili con e senza deficit cognitivo 2. Identificazione attraverso analisi bioinformatica dei geni bersaglio dei miRNA 3. Generazione di un nuovo modello animale di fragilità basato sul topo SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone). Back-translation dei risultati di sequenziamento dei miRNA umani nei SAMP8, per identificare i miRNA modificati allo stesso modo nell’uomo e nel modello animale 4. Studi in vitro per analizzare alterazioni funzionali e molecolari indotte dai miRNA trovati alterati negli studi clinici e nel modello animale in: (a) colture neuronali primarie di topo; (B) cellule neuronali derivate da cellule staminali pluripotenti umane (hiPSc), derivate dal sangue di soggetti anziani sani. 5. Recupero del fenotipo patologico nel modello animale, tramite modulazione in vivo dei livelli di espressione dei miRNA rilevanti.
Risultati attesi Nel complesso, questo progetto permetterà di comprendere le conseguenze fisiopatologiche dei cambiamenti del profilo di espressione di miRNA e di identificare un certo numero di miRNA da utilizzare in futuro come biomarcatori per la diagnosi. Inoltre, un possibile sviluppo dei risultati di questo progetto potrebbe essere un approccio terapeutico basato su trattamenti con miRNA specifici, una prospettiva che molti autori prevedono nel prossimo futuro. In particolare, la possibilità di individuare nuovi biomarcatori specifici di fragilità (con o senza declino cognitivo) sarà rilevante per l'identificazione precoce della fragilità e per selezionare i soggetti che necessitano di una particolare attenzione per una valutazione precoce delle funzioni cognitive. Infine, l'identificazione dei meccanismi molecolari che portano alla fragilità stimolerà la ricerca verso l’identificazione di nuove strategie terapeutiche di questa condizione.