La Sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una sindrome malformativa la cui incidenza è stimata pari ad 1 nuovo caso ogni 10-20.000 nati . Le caratteristiche principali di un soggetto affetto sono costituite da basso peso alla nascita, scarsa crescita post-natale in peso ed altezza, ridotte dimensioni della testa (microcefalia), mani e piedi piccoli o gravi alterazioni malformative a carico delle mani e lo sviluppo psicomotorio nei pazienti CdLS è ritardato. L'area della comunicazione verbale (linguaggio) è la sfera più compromessa, con conseguenze anche a livello emotivo. Questa sindrome è causata da mutazioni genetiche generalmente non ereditarie. Si conoscono ad oggi 4 geni (NIPBL, SMC1A, SMC3 e HDAC8) responsabili dell'insorgenza di CdLS, riscontrabili in circa il 60% dei casi. Questi 4 geni codificano per proteine che appartengono al complesso delle coesine che risulta avere un ruolo sia durante la divisione cellulare, sia nella regolazione dell'espressione genica.
Scopo di questo progetto di ricerca è la comprensione di quale fenomeno controllato dalle coesine sia alterato durante lo sviluppo dei bambini con CdLS per poter sviluppare in futuro approcci terapeutici mirati. In particolare, s tudi precedenti hanno dimostrato un ruolo fondamentale della cascata canonica di WNT nella patogenesi di questa malattia. In particolare tre sono le domande a cui si vuole rispondere:1. Qual e' l'incidenza delle mutazioni HDAC8 e che ruolo ha nel corretto sviluppo del sistema nervoso centrale? 2. Che legame c'e' tra coesine e WNT pathway? Che importanza hanno le malformazioni del cervelletto nella sintomatologia dei pazienti CdLS?
Questo progetto e' multidisciplinare e si base sull'uso di diversi modelli sperimentali (dalle cellule dei pazienti, agli embrioni di topo e zebrafish) per rispondere allo scopo. Studi funzionali sui nostri specifici modelli HDAC8 verranno svolti e abbinati a quelli di altri geni. I nostri modelli, cosi analizzati, verranno poi usati per modulare chimicamente il pathway di WNT per poter quindi definirne il ruolo. Verranno infine valutate attentamente anche le risonanze magnetiche della nostra coorte di pazienti per stabilire la rilevanza clinica delle mutazioni note e identificate.