Immunometabolic effects of apolipoprotein E: focus on the modulation of cholesterol metabolism in antigen presenting cells
Progetto Le proiezioni demografiche indicano che nei prossimi 50 anni la popolazione ultrasessantacinquenne in Europa aumenterà da 87 milioni a circa 150 milioni di individui. Questi cambiamenti porteranno a nuove sfide nel campo della medicina con profonde implicazioni socio-economiche. Dal punto di vista sanitario, alterazioni del metabolismo lipidico nella popolazione anziana sembrano essere strettamente correlate con cambiamenti nel profilo immunitario. Infatti il sistema immunitario ha co-optato componenti del metabolismo lipidico per sviluppare la risposta ad un antigene e una nuova frontiera della ricerca è rappresentata dallo studio degli effetti della regolazione del metabolismo intracellulare sulla risposta immunitaria.
L¿obiettivo di questo progetto è quello di studiare il ruolo di una specifica apolipoproteina (ApoE) nella risposta immunitaria adattativa ed in particolare come influenza le funzioni della sinapsi tra le cellule dendritiche e i linfociti T. L¿ipotesi centrale che testeremo è che l¿apoE moduli la disponibilità di colesterolo in regioni specifiche delle membrane chiamate lipid rafts, influenzando la localizzazione di molecole co-stimolatorie nelle cellule immunitarie e l¿attivazione della risposta immunitaria adattativa in modelli animali e nell¿uomo. Capitalizzando lo forzo congiunto di due unità di ricerca con un esperienza trasversale nel metabolismo, le lipoproteine e la biologia delle cellule dendritiche e delle cellule T si prevede di utilizzare studi in vitro, in modelli animali e nell¿uomo attraverso approcci molecolari, cellulari per comprendere i meccanismi fini che regolano l¿interazione tra le cellule dendritiche e i linfociti T.
Lo studio prevede una serie di attività volte a: -Chiarire il ruolo di ApoE nel regolare la distribuzione dei recettori di membrana durante la presentazione degli antigeni, utilizzando leucociti isolati da modelli animali privi di ApoE e da individui portatori di isoforme funzionali diverse di ApoE. -Valutare il contributo dell¿ApoE di origine epatica o generata dalle cellule mieloidi sulla risposta immunitaria adattativa in due modelli animali di malattia immunitaria quale quello del trapianto allogenenico di cute oppure di encefalomielite sperimentale autoimmune. -Valutare il potenziale terapeutico di apolipoproteine ricostituite con ApoE (r-apoE2-HDL, r-apoE3-HDL, r-apoE4-HDL) nei modelli sperimentali di malattie immune descritte nel punto precedente.