Molteplici evidenze suggeriscono un coinvolgimento degli estrogeni nell¿eziopatogenesi della Sindrome Metabolica (MetS). Recenti studi condotti nel nostro laboratorio hanno evidenziato un ruolo chiave del recettore degli estrogeni alfa (REa) come sensore di stimoli nutrizionali e regolatore dell¿omeostasi energetica in relazione alle funzioni riproduttive. Considerando che il fegato è il principale organo responsabile del controllo dell¿omeostasi energetica con un ruolo chiave nello sviluppo della sindrome metabolica e che l¿incidenza di questa patologia aumenta considerevolmente dopo la menopausa, proponiamo che, dopo la cessazione delle funzioni ovariche, il RE nel fegato mantenga la sua capacità di rispondere agli stimoli nutrizionali ma, in assenza delle appropriate vie di segnale mediate dagli estrogeni, questa capacità abbia un effetto sproporzionato sull¿omeostasi energetica e conseguenze patologiche.
I principali obiettivi di questa proposta sono: 1) dimostrare il ruolo degli estrogeni e dei loro recettori epatici nel significativo aumento dell¿incidenza della MetS che è stato descritto nella post-menopausa in un modello murino di menopausa chirurgica; 2) identificare i meccanismi coinvolti in questo fenomeno; 3.) valutare gli effetti di specifici regimi dietetici sull¿attività del RE nel fegato. Lo scopo finale è identificare nuovi strumenti terapeutici per diminuire l¿incidenza e rallentare la progressione della MetS nelle donne durante l¿invecchiamento. Secondo obiettivo della proposta è porre le basi per la creazione di un team multidisciplinare di esperti in patologie associate all¿invecchiamento femminile in grado di lavorare per l¿identificazione di trattamenti innovativi per le patologie metaboliche che rappresentano un grave peso per le donne durante l¿invecchiamento e un costo significativo per la nostra società.
Sfrutteremo l¿esperienza, gli strumenti e le tecnologie unici e caratteristici dei nostri gruppi di ricerca per facilitare la comprensione delle complesse conseguenze della cessazione delle funzioni ovariche sul metabolismo energetico nel fegato, muscolo, tessuto adiposo, cervello. Gli studi proposti si basano sulla ipotesi di un ruolo centrale svolto dal RE nel fegato. Per questo studieremo le conseguenze della manopausa chirurgica sul metabolismo energetico in presenza di diversi regimi dietetici anche in animali geneticamente modificati a non esprimere il RE nel fegato. Questi studi indicheranno la misura in cui i RE nel fegato o nei diversi tessuti sono la causa del dismetabolismo associato all¿invecchiamento. Nel caso in cui venga dimostrato un ruolo centrale del RE epatico nello sviluppo della MetS, la determinazione di una terapia sarà facilitata. Studi funzionali riveleranno se fattori epatici identificati nel progetto possano rappresentare nuovi bersagli farmacologici.
Lo studio chiarirà 1) il ruolo svolto dagli estrogeni e dai loro recettori nello sviluppo della MetS e i meccanismi coinvolti; 2) il ruolo di diete specifiche nello sviluppo della MetS in animali con menopausa chirurgica o in animali con alterata funzionalità epatica del RE; e 3) fornirà una visione completa dell¿azione estrogenica a livello epatico e dei programmi genetici modulati da questo ormone in animali intatti o con menopausa chirurgica. Tali risultati faciliteranno lo sviluppo di terapie innovative per la cura delle conseguenze della menopausa sul metabolismo energetico.