Targeting NR2A-containing NMDA receptors in striatal postsynaptic membranes in early stages of Parkinson's Disease and in L-DOPA induced dyskinesia

La malattia di Parkinson e’ una delle più frequenti patologie neurodegenerative associate all’invecchiamento. Non c'e' remissione nella progressione della malattia. Una migliore conoscenza dei meccanismi patogenetici e l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici rappresenta a tutt’oggi un imperativo. La malattia e’ caratterizzata da una progressiva perdita di neuroni dopaminergici nigrali, con conseguente compromissione della trasmissione dopaminergica nello striato. Recentemente sono state riportate alterazioni della trasmissione glutamatergica a livello dei neuroni spinosi striatali e dei fenomeni di adattamento a questa connessi. In particolare, e’ stata osservata una alterata localizzazione nella sinapsi di un sottotipo di recettori per il glutammato (NMDA) e della loro interazione con specifiche proteine di ancoraggio. Queste alterazioni si riscontrano non solo in modelli sperimentali della malattia di Parkinson ma anche in associazione con l’insorgenza di discinesie. Scopo primario del progetto e’ quello di identificare nuovi bersagli farmacologici per terapie che possano rappresentare una valida sinergia al trattamento convenzionale con Levodopa e contrastare l’insorgenza di discinesie. In particolare, il progetto si propone di ribilanciare la composizione molecolare del recettore per il glutammato di tipo NMDA nella sinapsi eccitatoria corticostriatale e la sua funzionalita’ per mezzo di peptidi di piccole dimensioni in grado di interferire con i complessi proteici che regolano la localizzazione sinaptica dei recettori. Questi peptidi verranno caratterizzati non solo per la loro capacita’ di ripristinare, in modelli sprimentali di parkinsonismo, una corretta struttura molecolare della sinapsi eccitatoria, ma anche di ripristinare un adeguato comportamento motorio.