Fisiologia e fisiopatologia di BDNF: verso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per alcune delle principali malattie neuro-psichiatriche

I disturbi neuropsichiatrici rappresentano le principali cause di disabilità nel mondo, con trattamenti spesso non soddisfacenti e cause biologiche sottostanti ancora oscure. Si ritiene che la patofisiologia di questi disturbi sia dovuta all’interazione tra vulnerabilità genetica ed eventi ambientali. I modelli animali sono particolarmente utili poiché possono fornire un background genetico definito, in grado di replicare le mutazioni umane e possono essere soggetti a test per valutare il ruolo di specifiche manipolazioni ambientali in modelli gene-ambiente (GxE). Il fattore neurotrofico di derivazione cerebrale (BDNF), un fattore chiave nella neuroplasticità, nell’espressione genica, nella funzionalità sinaptica e nella cognitività, è stato implicato nella patofisiologia di diversi disturbi neuropsichiatrici e neurodegenerativi. Il topo transgenico Val66Met (ottenuto grazie ad una collaborazione con F.S. Lee, Cornell Univ., NY) è l’unico modello animale esistente che riepiloga le caratteristiche fenotipiche del polimorfismo Val66Met umano. I portatori dell’allele BDNFMet, sia umani che topi, mostrano un ridotto volume ippocampale, deficit cognitivi ed un aumento dei comportamenti associati all’ansia. Recentemente, questa Unità e l’U1 hanno associato modificazioni epigenetiche differenziali nei topi BDNF^Met/Met a modificazioni funzionali nella traslocazione dendritica e nella secrezione di BDNF-6, un deficit che potrebbe essere associato a caratteristiche fisiopatologiche nei topi e nell’uomo (Mallei et al., submitted). Scopo principale di questa Unità sarà di condurre un’analisi epigenetica genome-wide di un modello animale GxE di vulnerabilità neuropsichiatrica innovativo (BDNF^Met/Met + CSC stress cronico). Sottoporremo topi BDNF^Met/Met e BDNF^Val/Val ad un protocollo validato di stress psicosociale cronico (CSC, Slattery et al., 2011), al fine di riprodurre l’interazione GxE che si pensa possa essere cruciale per la patogenesi. Attraverso uno screening epigenetico completo per mezzo di un’analisi ChIP-Seq genome-wide identificheremo: (1) geni attivati/repressi dalla presenza del polimorfismo umano di BDNF; (2) geni attivati/repressi dal CSC nel contesto di una vulnerabilità genetica del topo BDNF^Met/Met; (3) conseguenze morfologiche e funzionali delle modificazioni epigenetiche, che permetteranno di identificare possibili biomarker e bersagli farmacologici. Ci si attende che l’analisi genome-wide proposta di questo modello GxE metterà in luce modificazioni regolate da meccanismi epigenetici epigeneticamente (?) nell’espressione e funzione di geni chiave coinvolti nelle patologie associate a BDNF e, probabilmente, un numero di possibili bersagli farmacologici per ulteriori ricerche.