La perturbazione delle interazioni proteina-proteina (IPP) è un nuovo paradigma per il controllo delle comunicazioni intercellulari e propone nuove sfide alla chimica
per la progettazione e sintesi di molecole trasformabili in strumenti terapeutici o diagnostici. In questo progetto abbiamo riunito gruppi con competenze diverse che
intendono raccogliere alcune di queste sfide e affrontarle utilizzando molecole peptidomimetiche e/o foldameri in un certo numero di casi correlati e ben caratterizzati
rilevanti in campo oncologico.
La nostra strategia si basa su strumenti acquisiti nel corso di progetti PRIN precedenti, focalizzati sulla progettazione, sintesi e caratterizzazione di molecole
peptidomimetiche. In particolare i gruppi proponenti hanno a disposizione mimici funzionali di brevi farmacofori peptidici che rappresentano “hot spots” delle IPP
(p.e. la sequenza RGD o altre correlate), oppure foldameri che imitano elementi di struttura secondaria, tipicamente alfa-eliche, noti promotori della formazione di
complessi proteina-proteina (PP).
Un aspetto fondamentale della terapia oncologica è il controllo della proliferazione cellulare, parzialmente regolata dall'attività dei recettori dei fattori di crescita
(GFR) e dalle integrine attraverso la formazione di complessi PP. Quindi integrine e GFR saranno uno dei nostri target principali. Poiché le integrine sono sovraespresse nelle cellule neoplastiche, è possibile utilizzare sistemi polifunzionali che contengono un legante integrinico per trasportarvi selettivamente sia farmaci antitumorali (agenti citotossici, inibitori di chinasi, molecole pro-apoptotiche) sia sonde per l'imaging. Questa è un'area di ricerca di grande interesse per il miglioramento delle tecniche di diagnosi e la riduzione della tossicità sistemica associata all'uso delle chemioterapie. I leganti integrinici piu' attivi e selettivi ottenuti nel PRIN precedente saranno quindi sfruttati come elemento di trasporto mirato alle cellule tumorali in sistemi ibridi con potenziali applicazioni diagnostiche e terapeutiche. Tali sistemi saranno generati legando covalentemente un peptidomimetico ed un secondo effettore, oppure assemblandoli non covalentemente in sistemi nanometrici (liposomi, nanoparticelle).
Un secondo aspetto interessante di tali sistemi ibridi è la possibilità di usarli per inibire contemporaneamente più di un recettore implicato nello sviluppo del tumore,
il che generalmente dà luogo ad una prospettiva terapeutica migliore. Abbiamo quindi intenzione di utilizzare sistemi multifunzionali per l'inibizione contemporanea
di integrine e di GFR. In particolare, crescenti evidenze di letteratura riguardo all'interazione sinergica di specifiche integrine e VEGFR nella crescita tumorale,
suggeriscono di focalizzarsi su questo recettore. Come inibitore di VEGFR utilizzeremo un foldamero elicoidale mimico dell'elica N-terminale del substrato naturale
di VEGFR, il fattore di crescita VEGF. Di nuovo, i costrutti potranno essere legati covalentemente, o non covalentemente, o addirittura co-somministrati, per
esaminare l'efficacia delle diverse soluzioni.
Un'altra interessante strategia che adotteremo per ottenere vettori selettivi per cellule tumorali consiste nella sintesi di “molecular imprinted polymers” realizzata
usando come stampo opportune proteine di membrana di queste cellule. Il polimero così generato riconosce la proteina stampo e può essere utilizzato come sistema di
trasporto in modo analogo a quello descritto precedentemente.
Infine, un nuovo interessante approccio terapeutico che fa uso delle proprietà di riconoscimento selettivo di peptidi e cellule tumorali è quello basato sui cosiddetti
Host Defense Peptides (HDP), molecole del sistema immunitario innato che attaccano le cellule tumorali e le distruggono s
per la progettazione e sintesi di molecole trasformabili in strumenti terapeutici o diagnostici. In questo progetto abbiamo riunito gruppi con competenze diverse che
intendono raccogliere alcune di queste sfide e affrontarle utilizzando molecole peptidomimetiche e/o foldameri in un certo numero di casi correlati e ben caratterizzati
rilevanti in campo oncologico.
La nostra strategia si basa su strumenti acquisiti nel corso di progetti PRIN precedenti, focalizzati sulla progettazione, sintesi e caratterizzazione di molecole
peptidomimetiche. In particolare i gruppi proponenti hanno a disposizione mimici funzionali di brevi farmacofori peptidici che rappresentano “hot spots” delle IPP
(p.e. la sequenza RGD o altre correlate), oppure foldameri che imitano elementi di struttura secondaria, tipicamente alfa-eliche, noti promotori della formazione di
complessi proteina-proteina (PP).
Un aspetto fondamentale della terapia oncologica è il controllo della proliferazione cellulare, parzialmente regolata dall'attività dei recettori dei fattori di crescita
(GFR) e dalle integrine attraverso la formazione di complessi PP. Quindi integrine e GFR saranno uno dei nostri target principali. Poiché le integrine sono sovraespresse nelle cellule neoplastiche, è possibile utilizzare sistemi polifunzionali che contengono un legante integrinico per trasportarvi selettivamente sia farmaci antitumorali (agenti citotossici, inibitori di chinasi, molecole pro-apoptotiche) sia sonde per l'imaging. Questa è un'area di ricerca di grande interesse per il miglioramento delle tecniche di diagnosi e la riduzione della tossicità sistemica associata all'uso delle chemioterapie. I leganti integrinici piu' attivi e selettivi ottenuti nel PRIN precedente saranno quindi sfruttati come elemento di trasporto mirato alle cellule tumorali in sistemi ibridi con potenziali applicazioni diagnostiche e terapeutiche. Tali sistemi saranno generati legando covalentemente un peptidomimetico ed un secondo effettore, oppure assemblandoli non covalentemente in sistemi nanometrici (liposomi, nanoparticelle).
Un secondo aspetto interessante di tali sistemi ibridi è la possibilità di usarli per inibire contemporaneamente più di un recettore implicato nello sviluppo del tumore,
il che generalmente dà luogo ad una prospettiva terapeutica migliore. Abbiamo quindi intenzione di utilizzare sistemi multifunzionali per l'inibizione contemporanea
di integrine e di GFR. In particolare, crescenti evidenze di letteratura riguardo all'interazione sinergica di specifiche integrine e VEGFR nella crescita tumorale,
suggeriscono di focalizzarsi su questo recettore. Come inibitore di VEGFR utilizzeremo un foldamero elicoidale mimico dell'elica N-terminale del substrato naturale
di VEGFR, il fattore di crescita VEGF. Di nuovo, i costrutti potranno essere legati covalentemente, o non covalentemente, o addirittura co-somministrati, per
esaminare l'efficacia delle diverse soluzioni.
Un'altra interessante strategia che adotteremo per ottenere vettori selettivi per cellule tumorali consiste nella sintesi di “molecular imprinted polymers” realizzata
usando come stampo opportune proteine di membrana di queste cellule. Il polimero così generato riconosce la proteina stampo e può essere utilizzato come sistema di
trasporto in modo analogo a quello descritto precedentemente.
Infine, un nuovo interessante approccio terapeutico che fa uso delle proprietà di riconoscimento selettivo di peptidi e cellule tumorali è quello basato sui cosiddetti
Host Defense Peptides (HDP), molecole del sistema immunitario innato che attaccano le cellule tumorali e le distruggono s