Demenza fronto-temporale e sclerosi laterale amiotrofica: il ruolo della TDP-43 nella caratterizzazione fenotipica
Progetto La Demenza Fronto-Temporale (FTLD) può presentare occasionalmente un risentimento motoneuronale nello stesso individuo o nell’ ambito della stessa famiglia (FTLD-SLA). Di converso, pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) possono manifestare alterazioni cognitive di severità variabile con moderate disfunzioni esecutive fino ad una FTLD definita nel 15% dei casi (SLA-FTLD).
Le inclusioni neuronali ubiquitinate ed, in particolare, la forma iperfosforilata della proteina TDP-43 di 43kD rappresentano il marcatore neuropatologico della maggior parte delle forme di FTLD, FTLD-SLA e SLA (Neumann et al., Scienze 2006). TDP-43 è coinvolta nel processamento degli mRNA ed ha localizzazione nucleare ma, in condizioni patologiche, diviene citoplasmatica e forma aggregati. Recentemente Yokoseki et al. (2008) e Gitcho et al. (2008) hanno riportato mutazioni del gene TARDBP, codificante per TDP-43. Analogamente, in una serie di pazienti italiani con SLA sporadica e familiare, sono state riportate mutazioni del medesimo gene (Corrado et al., 2009) con espressione fenotipica di demenza tipo Alzheimer in un paziente. Di recente mutazioni di TARDBP sono state anche descritte in pazienti affetti da SLA-FTLD (Benajiba et al., 2009).
Il presente studio si propone di ricercare mutazioni del gene TARDBP in un’ampia popolazione di pazienti con SLA e disturbi cognitivi fino a casi di SLA-FTLD e FTLD-SLA. I pazienti verranno selezionati dopo accurata definizione neuropsicologica e comportamentale con le adeguate batterie di tests : MMSE, MoCA, funzioni linguistiche (Test di denominazione; Token test), funzioni mnestiche a breve e lungo termine (Digit span forward e backward, 15 Parole di Rey; apprendimento di coppie di parole), funzioni esecutive (Fluenze fonemiche e categoriali; p.m. Raven - serieA, AB, B; Test di Weigl; Trail making Test; Matrici attenzionali; Giudizi verbali; FAB; Stime cognitive; Torre di Londra), scale comportamentali (NPI) e misure di qualità di vita.
L’analisi mutazionale del gene TARDBP riguarderà l’esone 6 (dopo amplificazione mediante utilizzo di primers specifici, verrà analizzato per variazioni di sequenza mediante sequenziamento diretto -Applied Biosystems- come descritto da Corrado et al., 2009).
L’ espressione clinico-fenotipica e relativa alla compromissione fronto-temporale e/o motoneuronale verrà accuratamente studiata per valutarne l’ impatto sulla progressione di malattia secondo la scala di valutazione ALSFRS-R, rapportata al database storico di progressione dei pazienti ed alla Frontal Assessment Battery (FAB) (Dubois et al., 2000). Verrà inoltre verificata la frequenza del fenotipo clinico precedentemente descritto nei pazienti SLA mutati nel gene TARDBP caratterizzati da prevalente espressione del II° motoneurone, interessamento bi-brachiale distale e poi prossimale con interessamento del cingolo e della muscolatura respiratoria e minima compromissione bulbare (Corrado et al., 2009).