Nell’autoimmunità la risposta contro il self determina un’infiammazione ed un danno tessutale generato da mediatori solubili/cellulari dell'immunità innata ed adattativa. L'Artrite Reumatoide (AR) è una patologia autoimmune sostenuta da un'infiammazione sistemica cronica che danneggia le articolazioni. TNFalfa e IL1 sono citochine pro-infiammatorie chiave, come dimostrato dall’effetto terapeutico della somministrazione di antagonisti specifici. La loro alterata modulazione può risultare dalla combinazione di eventi che ne inducono una sovraproduzione e/o di aberranti meccanismi regolatori.
Nella regolazione dell’espressione genica sono fondamentali i miRNA, piccoli RNA non codificanti che regolano la traduzione proteica bloccandola o inducendo la degradazione del mRNA target. La loro deregolazione è nota in corso di neoplasie, ma lo studio della loro rilevanza in malattie infiammatorie e immuno-mediate è solo all’inizio.
Dati di letteratura e nostri risultati preliminari suggeriscono il ruolo di alcuni miRNA nei meccanismi patogenetici dell’AR a livello sinoviale e periferico.
Obiettivo del progetto è confermare ed espandere i nostri dati preliminari con: a) la caratterizzazione del profilo di miRNA e della loro rilevanza funzionale in tipi cellulari diversi coinvolti nella risposta infiammatoria; b) la caratterizzazione del profilo di miRNA in mononucleati periferici ed in cellule isolate dal liquido sinoviale di pazienti con AR; c) la valutazione della potenzialità dei miRNA come biomarker per la risposta ad agenti bloccanti il TNFalfa e d) lo studio del valore diagnostico/prognostico delle loro forme solubili.
Il profilo di miRNA sarà valutato con microarray (ILLUMINA) e TaqMan qRT-PCR. Gli mRNA target verranno identificati con metodi informatici e validati con diversi approcci sperimentali.
I risultati attesi dallo studio sono: i) la conoscenza del ruolo di miRNA nella regolazione dell’infiammazione innescata da agonisti standard in condizioni fisiologiche; ii) la conoscenza del ruolo di miRNA nella regolazione dell’infiammazione innescata dalle risposte immuni in corso di AR; iii) la caratterizzazione del profilo di miRNA in sottopopolazioni cellulari coinvolte nella patogenesi dell’AR a livello sinoviale e periferico; iv) la loro correlazione con l’attività di malattia e con la risposta alla terapia con farmaci anti-TNFalfa; v) l’identificazione dei target dei miRNA che risulteranno coinvolti; vi) la dimostrazione che miRNA solubili possono servire da biomarker di malattie autoimmuni da un punto di vista diagnostico e/o prognostico. In particolare ci si aspetta di identificare un profilo di miRNA solubili associato ad uno stato infiammatorio attivo di AR e/o ad una risposta alla terapia con antagonisti diversi del TNFalfa. Quest'ultimo punto potrebbe offrire un parametro innovativo per identificare i pazienti potenzialmente trattabili e responsivi ad un determinato antagonista del TNFalfa con vantaggi in termini farmacoeconomici.