Presupposti: l’imidazolil-ribofuranoside AICAR è un analogo strutturale del nucleoside adenosina coinvolto in diversi processi del metabolismo cellulare (G. Oliviero et al. Tetrahedron 2008, 64, 6475-80). La sua importanza biologica è in gran parte dovuta alla capacità di attivare la chinasi AMPK, un enzima che controlla il metabolismo del glucosio e dei lipidi. Questa caratteristica può essere sfruttata nel campo della prevenzione delle malattie del metabolismo, quali diabete di tipo 2 o obesità, o nel facilitare il recupero dell’attività cardiaca dopo danno ischemico, dove l’attivazione di AMPK gioca un ruolo importante. Recentemente è stato però postulato che il meccanismo di azione potrebbe essere diverso e non necessariamente riconducibile all’attivazione di AMPK.
D’altra parte AICAR è anche in grado di aumentare i livelli di adenosina extracellulare con potenziali applicazioni nel controllo di sintomi neuropsichiatrici, generalmente associati a bassi livelli di adenosina, e, recentemente, è stato proposto come antitumorale (M. Meli et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 7721-30). AICAR è infatti un antagonista della chaperonina Hsp90, una proteina sovraespressa nelle cellule tumorali che regola il folding di differenti proteine e polipeptidi. AICAR agisce inibendo l’attività di Hsp90 e destabilizzando le sue proteine clienti con un effetto selettivo per le cellule tumorali.
Obiettivo: ottenere nuovi composti nucleosidici per facilitare lo studio dei cammini metabolici in cui AICAR è coinvolto; aumentare la sua biodisponibilità e specificità per potenziarne l’attività biologica.
Descrizione: si prepareranno analoghi di AICAR in cui verrà modificata la posizione 5 del ribosio sostituendo il gruppo ossidrilico con un gruppo amminico. Verranno anche preparati dei derivati eterei in cui l’ossidrile in 2 del ribosio risulti essere alchilato con residui lipofili. Questi composti saranno in prima istanza studiati come inibitori di Hsp90. Infatti, lo studio computazionale sopra citato ha evidenziato che il gruppo ossidrilico in 2 del ribosio punta verso un canale idrofobico di Hsp90 che può essere occupato da un residuo apolare, mentre quello in 5 è in contatto con un residuo di aspartato e quindi la sua sostituzione con un gruppo funzionale quale quello amminico potrebbe modulare il processo di interazione. Queste modifiche dovrebbero permettere di aumentare l’affinità dell’antagonista di Hsp90 per il suo sito di legame e di valutare come le modifiche strutturali del legando influenzano la dinamica del recettore.
I composti preparati potranno anche essere sfruttati per approfondire gli studi legati al metabolismo. In particolare, il 5’-ammino AICAR potrebbe essere utilizzato per verificare se il cammino biologico in cui AICAR è coinvolto prevede l’iniziale fosforilazione ad AICA-ribotide una volta che il composto è entrato nella cellula, mentre i derivati eterei dovrebbero avere una maggiore permeabilità cellulare e quindi essere più biodisponibili.