La proteina pendrina codificata dal gene SLC26A4 (PDS), clonata nel 1997, promuove uno scambio elettroneutro Cl/anione. Nell’uomo, viene prevalentemente espressa nell’orecchio interno, tiroide e rene. Se mutata, è responsabile, della sindrome di Pendred (PS), una patologia autosomica recessiva con sordità neurosensoriale (SNHL) associata a gozzo, e rappresenta il 10% di tutte le sordità congenite. Sebbene in rene venga espressa abbondantemente, non sono state riportate patologie renali associate a mutazioni nella proteina. La sordità va da moderata a profonda, mentre il gozzo è presente solo nel 50% dei casi. Recentemente è stato generato il topo knock-out per PDS e la sua caratterizzazione ha fornito importanti strumenti per capire l'eziologia della sordità osservata nei pazienti PS. I topi PDS-/- sviluppano precocemente una sordità grave associata a disfunzioni vestibolari di grado variabile. La perdita di funzione della pendrina nei topi PDS-/- determina una marcata dilatazione delle strutture dell'orecchio interno analoga alle malformazioni osservate radiologicamente nei pazienti affetti da PS. Tuttavia mutazioni nel gene che portano a sordità, nel rene non sono legate a particolari condizioni patologiche. L’ipotesi è pertanto che in tale sede esistano meccanismi compensatori dell’attività di trasporto della proteina.
Date le premesse, grazie alle competenze complementari dei componenti del gruppo, il principale obiettivo del presente programma di ricerca, è quello di ottenere un significativo progresso nell’identificazione di un trattamento della sindrome di Pendred, da applicarsi prima dell’insorgenza dei cambiamenti morfologici ed ambientali (specialmente nell’endolinfa) osservati nel comparto cocleare.
Metodi: Colture cellulari su filtrini, trasfezioni, western blot, immunocitochimica, microscopia confocale, analisi dei flussi mediante fluorescenza.
Obiettivi: Date le similitudini in trasportatori e canali ionici osservate tra orecchio interno e rene (1), valuteremo la possibilità che molti farmaci disponibili per patologie renali possano agire anche a livello dell’orecchio interno (come è noto ad esempio per il diuretico dell’ansa furosemide). Dal momento che la pendrina è importante per la composizione dell’endolinfa nell’orecchio interno, valuteremo gli effetti di molti farmaci già noti per interferire (attivandoli o inibendoli) con canali ionici e trasportatori, partendo in un primo momento da cellule sia di derivazione renale, sia derivate dall'orecchio interno, con la possibilità di approdare poi al modello animale. L'obiettivo è quello di trovare sostanze che aumentino o riducano le secrezioni nell’endolinfa, in vista del ripristino delle condizioni fisiologiche altrimenti compromesse dalla mancanza di funzionalità della pendrina.
Lang F, Vallon V, Knipper M, Wangemann et al. 2007 Functional significance of channels and transporters expressed in the inner ear and the kidney. Am J Physiol Cell Physiol 293(4):C1187-208