Valutazione dell'effetto dello stato del ferro su insulino resistenza e danno epatico in un modello genetico di steatosi epatica non alcolica

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) interessa il 30% della popolazione, e' associata ad obesità ed insulino resistenza e determina malattia epatica e cardiovascolare. Nel 30% dei casi la NAFLD si ricontra iperferritinemia, che riflette aumentati livelli di ferro corporeo e si associa a danno epatico e cardiovascolare piu' severo, mentre la ferrodeplezione migliora l'insulino resistenza e le transaminasi. Nostri recenti dati indicano che lo stato del ferro modula l'insulino sensibilita degli epatociti in vitro e in vivo. Mancano tuttavia dati sperimentali sull'effetto che il ferro ha sul quadro metabolico generale e sulla progressione del danno istologico epatico nella NAFLD. Scopo del progetto sara' quello di valutare l'effetto dello stato del ferro su metabolismo glicolipidico, adipocitochine, e danno epatico in un modello genetico di NAFLD associata ad obesita', e cioe' topi lep ob/ob con mutazione del gene leptina (background C57BL/6), caratterizzati da steatosi semplice senza fibrosi, insulino resistenza epatica, lieve iperglicemia. Verrà valutato l'effetto della concentrazione di ferro nella dieta (bassa 0.05, normale 12, alta 3000 mg/100g) su insulino resistenza mediante test da carico di insulina/glucosio, e, nel fegato, sull'espressione di geni coinvolti nel metabolismo di glucosio e lipidi (qRT-PCR), adipocitochine plasmatiche (in particolare TNFalpha, visfatina, RBP4, riportate essere influenzate dallo stato del ferro; test ELISA), danno istologico ed espressione di geni fibrogenetici. Verranno trattati 10 topi per gruppo (+ gruppo controllo) per 12 settimane. Successivamente, dato che le mutazioni del gene HFE dell'emocromatosi riportate indurre accumulo di ferro e favorire il danno epatico nella NAFLD, topi Lep ob/+ verranno incrociati con HFE -/- (forniti da Prof Muckenthaler, Heidelberg). per valutare l'effetto del sovraccarico genetico sul fenotipo metabolico ed epatico del modello animale. Infine, testeremo la capacita' di chelanti orali del ferro (es: deferasirox-ICL670 1mg/Kg/die) di prevenire/trattare le alterazioni metaboliche/epatiche sviluppate dal modello animale. Ci attendiamo di chiarire l'effetto della manipolazione dello stato del ferro sul quadro metabolico ed il danno epatico in un modello di NAFLD associato ad obesità, di chiarire se comuni mutazioni del gene HFE dell'emocromatosi possano influenzare la progressione della malattia (con possibile utilità per definire la prognosi del paziente), e se chelanti orali del ferro possano rappresentare un trattamento efficace. I nostri risultati avrebbero applicabilità immediata per la scelta delle indicazioni dietetiche ottimali per pazienti con NAFLD (contenuto di ferro nella dieta). Se venisse confermata l'ipotesi di partenza, i dati supporterebbero l'applicazione della terapia ferrodepletiva con salassi e, visto che il deferasirox e' gia' utilizzato per il sovraccarico di ferro trasfusionale, si potrebbe ipotizzare uno studio nei pazienti con NAFLD.