Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), o Coxib, sono farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) sviluppati come farmaci più sicuri, relativamente al tratto gastrointestinale, dei FANS tradizionali. Studi clinici prolungati ne hanno evidenziato un significativo rischio cardiovascolare dovuto probabilmente allo sbilanciamento dell'equilibrio prostaciclina (PGI2)-Trombossano (TXA2) prodotti rispettivamente da cellule endoteliali e piastrine. I Coxib bloccherebbero selettivamente la sintesi di PGI2 (vasoprotettiva) favorendo l'attività protrombotica di TXA2.
Evidenze preliminari del nostro laboratorio indicano che alcune molecole, strutturalmente correlate quali il Lumiracoxib ed il Diclofenac, sono sia inibitori delle COX che antagonisti competitivi del recettore del TXA2 (TP) con attività anti-aterotrombotica. In particolare il Lumiracoxib è il più potente e selettivo Coxib oggi disponibile, mentre il Diclofenac blocca sia l'attività COX-1 che COX-2 con una moderata selettività per COX-2. L¿identificazione di molecole che uniscano all'antagonismo TP il profilo farmacologico dei Coxib porterebbe allo sviluppo di una nuova classe di FANS sicuri sia dal punto di vista gastrointestinale che cardiovascolare.
Ci si propone quindi:
- di verificare l'attività di antagonisti TP delle classi di Coxib (e FANS) mediante studi in vitro di attività funzionale e di "binding" radiorecettoriale su preparati vascolari (e.g. aorta di ratto e di coniglio) e piastrinici (piastrine umane provenienti da volontari sani) così come su sistemi ricombinanti di omo- ed eterodimeri di TP (TPa/TPb).
- di identificare prototipi e nuove molecole con duplice attività di antagonisti TP e Coxib.
- di studiare tali composti in modelli sperimentali in vitro ed in vivo atti a dimostrare la presenza concomitante di attività di antagonismo TP e di Coxib. Per quanto riguarda quest'ultima caratteristica funzionale verranno condotti esperimenti su sangue intero in cui l'espressione dell'enzima COX-2 è indotta mediante incubazione con LPS. Gli esperimenti in vivo verranno condotti utilizzando ratti "stroke-prone"in cui i farmaci TP antagonisti hanno una documentata efficacia terapeutica.
Il progetto mira all'identificazione di una nuova classe di farmaci antiinfiammatori con ridotta gastrolesività (come Coxib) e documentata sicurezza cardiovascolare (come antagonisti TP).