NeuroAIDS, studio e caratterizzazione delle interazioni esistenti tra il sistema di IL-1beta ed il sistema glutamatergico

Interleuchina-1beta (IL-1b) è una citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo rilevante nella progressione del danno neuronale caratteristico della demenza da AIDS. I livelli di IL-1b sono infatti elevati nel liquido cefalorachidiano e nel cervello di pazienti affetti da AIDS . Inoltre, l¿inibizione del suo effetto risulta in un miglioramento di alcuni dei deficit cognitivi caratteristici della demenza da AIDS e della degenerazione neuronale indotta da gp120, una delle glicoproteine del capside del virus HIV-1 ritenuta tra le responsabili del danno neuronale. Recentemente, nel nostro laboratorio è stato dimostrato che IL-1b e recettore NMDA (NMDAR) convergono ad amplificare il danno sinaptico e neuronale indotto da gp120 (Viviani et al., 2006); suggerendo come l¿interazione tra IL-1b e NMDAR possa rappresentare un meccanismo molecolare potenzialmente recrutabile in condizioni di neuroAIDS. Al momento le informazioni relative al sistema di trasduzione del segnale attivato da IL-1b nei neuroni derivano essenzialmente da studi sul sistema immunitario. Dati preliminari ottenuti nel nostro laboratorio sembrano indicare la possibilità che la trasduzione del segnale attivata da IL-1b nei neuroni segua modalità completamente differenti da quanto avviene nelle cellule dell¿imunità naturale. Ci proponiamo quindi di: 1. caratterizzare il complesso recettoriale reclutato da IL-1b nei neuroni in un quadro patologico rilevante per neuroAIDS, analizzando in colture primarie di ippocampo la localizzazione e le reali interazioni esistenti tra il recettore IL-1RI (espresso nei neuroni) e le classiche proteine adattatrici (IL-1RAcP e MyD88). 2. studiare l¿interazione del complesso di segnale associato a IL-1RI ed il recettore NMDA analizzando i meccanismi che regolano la distribuzione subcellulare di questi componenti molecolari a livello neuronale e l¿impatto nella progressione del danno. La mobilizzazione dei recettori tra diversi compartimenti neuronali come risposta a stimoli specifici è una strategia adottata tipicamente dal neurone per definire le caratteristiche del segnale e dare origne quindi ad una risposta altamente specializzata (diversamente da quanto si osserva nel sistema immunitario). Per raggiungere i nostri obiettivi verranno utilizzate tecniche di microscopia confocale, immunoprecipitazione, GST-pull-down, subfrazionemento e vitalità cellulare. I risultati ottenuti, definendo il segnale reclutato da IL-1b nei neuroni e valutando la rilevanza sul potenziamento di NMDAR in un quadro di neuroAIDS, permetteranno di: (i) migliorare la comprensione dei meccanismi patogeni attivati da IL-1b a livello del sistema nervoso, (ii) identificare nuovi bersagli terapeutici per una terapia mirata a favorire la protezione dei neuroni, che può essere di supporto alla terapia antiretrovirale non in grado di risolvere le disfunzioni neurocognitive in pazienti affetti da AIDS.