BASI SCIENTIFICHE
Il linfoma di Hodgkin (HL) è un tumore dei B linfociti che rappresenta circa il 15% dei linfomi maligni. Una caratteristica peculiare di questa malattia è la bassa frequenza (<5%) nel tessuto patologico delle cellule tumorali, note come cellule di Hodgkin/Reed-Stenberg (HRS) che sono circondate da un numero preponderante di cellule reattive del microambiente.
Le cellule del microambiente del linfoma di Hodgkin includono: (i) T-linfociti CD4-positivi, (ii) linfociti CD52-positivi, (iii) fibroblasti, cellule mieloidi e cellule endoteliali con marcata attivazione (fosforilazione) di alcune vie di trasduzione del segnale (es., Raf/MEK/ERK). Le cellule del microambiente svolgono attività multifattoriali contribuendo con segnali stimolanti e inibenti allo sviluppo delle cellule tumorali, alla loro attività metastatica, alla ri-crescita delle cellule tumorali dopo chemioterapia citotossica, e alla insorgenza di resistenza farmacologica. L'integrazione di terapie citotossiche convenzionali che bersagliano le cellule tumorali con terapie basate sull'uso di nuovi farmaci che bersagliano le cellule del microambiente può migliorare l'efficacia degli attuali trattamenti anti-tumorali.
E' oggi possibile bersagliare il microambiente del linfoma grazie alla disponibilità di anticorpi monoclonali o "nuovi farmaci". Zanolimumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che bersaglia i T-linfociti CD4-positivi ed è dotato di marcata attività citotossica e di attività clinica documentata nei confronti di T-linfomi umani. Alemtuzumab è un anticorpo umanizzato che bersaglia i linfociti CD52-positivi ed è dotato di potente attività citotossica e di attività clinica documentata nella leucemia linfatica cronica. Sorafenib è un potente inibitore di chinasi pro-angiogenetiche (VEGFR-2 e VEGFR-3) e della via Raf/MEK/ERK, effettrice di RAS, l'oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani.
DESCRIZIONE ED OBIETTIVI
Studi preclinici - Verranno eseguiti studi preclinici in modelli murini di xenotrapianto di HL per valutare l'efficacia terapeutica di anticorpi e inibitori chinasici usati in combinazione allo scopo di ottimizzare modalità di trattamento da testare in futuri studi clinici.
Studi clinici - Verranno eseguiti una serie successiva di studi clinici nei quali coorti di pazienti affetti da HL plurirecidivato o refrattario riceveranno una chemioterapia di salvataggio associata ad un anticorpo monoclonale (Zanolimumab, o Alemtuzumab) o all'inibitore multichinasico Sorafenib. Obiettivi principali degli studi clinici saranno: (1) valutare la risposta clinica; (2) studiare il profilo di espressione genica e la fosforilazione delle proteine del microambiente allo scopo di individuare biomarcatori predittivi della risposta ai trattamenti.