PREMESSA. I linfomi costituiscono il quinto tipo di tumore negli Stati Uniti, con approssimativamente 55.000 nuovi casi di Linfoma non-Hodgkin (LNH) e 7.400 nuovi casi di Linfoma di Hodgkin (LH) per anno. La chemio-immunoterapia sequenziale ad alte dosi (HDS) seguita da chemioterapia mieloablativa e trapianto autologo di cellule staminali (SCT) ha un ruolo consolidato nel trattamento di pazienti con LNH a grandi cellule B ad alto rischio, LNH follicolare, LH recidivato, e mieloma multiplo. Peraltro, una significativa proporzione di pazienti con LNH ad alto rischio (20 - 30%) e di LH recidivato (50 - 60%) non vengono curati dagli attuali trattamenti.
La disregolazione dell'apoptosi gioca un ruolo chiave nella patogenesi e nella progressione dei disordini linfoproliferativi, consentendo alle cellule neoplastiche un vantaggio di sopravvivenza, l'acquisizione della indipendenza da citochine esogene, la capacità di promuovere l'angiogenesi e l'acquisizione di chemio-radioresistenza. Pertanto, i meccanismi apoptotici disregolati che caratterizzano le neoplasie rappresentano bersagli terapeutici ottimali allo scopo di ristabilire la sensibilità a meccanismi apoptotici o di attivare meccanismi apoptotici. Numerose strategie in grado di bersagliare la via intrinseca o la via estrinseca dell'apoptosi possono essere ipotizzate per modulare la funzione di geni e proteine regolanti l'apoptosi.
SCOPI DEL PROGETTO. Lo scopo del presente progetto è di studiare in modelli di xenotrapianto di linfomi umani in topi NOD/SCID l'attività antitumorale di nuovi farmaci in grado di inibire le iston deacetilasi (es., ITF2357), Raf/MEK/ERK (es., sorafenib), Mcl-1 (es., sorafenib), Bcl-2/Bcl-XL (es., ABT-737), AKT (es., Perifosina). Il progetto proposto si articola nelle seguenti fasi:
(a) Valutazione in vitro dell'attività anti-tumorale di nuovi farmaci usati come agenti singoli o in combinazione su linee cellulari di linfoma umano rappresentative di differenti istotipi;
(b) Valutazione dell'attività anti-tumorale di nuovi fdarmaci in modelli di xenotrapianto di linfoma in topi NOD/SCID;
(c) Studio in vivo del meccanismo anti-tumorale dei nuovi farmaci;
(d) Identificazione delle lesioni genetiche associate a resistenza farmacologica mediante array-based comparative genomic hybridization (array-CGH).
Questo progetto costituisce un tipico esempio di medicina traslazionale in quanto ha l'obiettivo di trasferire nel breve termine nuove strategie di terapia antitumorale da modelli animali alla sperimentazione clinica con lo scopo di rispondere a problematiche cliniche rilevanti, incluso il potenziale terapeutico di bersagliare anomalie molecolari patogeneticamente rilevanti nella linfomagenesi. Il miglioramento della comprensione delle interazioni ospite-tumore potrebbe tradursi in strategie terapeutiche anti-tumorali di maggiore efficacia.